Vloga hormonov v življenju človeškega telesa je neprecenljiva, saj uravnavajo in podpirajo vse vitalne funkcije. Obstajajo hormoni, ki stalno prispevajo k stabilnemu delovanju organov. Nič manj pomembni pa so tisti, ki se sprostijo v kri, ko pride do določenih stanj. Slednji vključujejo nadledvične hormone - kateholamine, o katerih bomo govorili v tem članku.
Kaj so kateholamini?
Kateholamini - hormoni, ki jih proizvajajo nadledvične žleze, so tudi nevrotransmiterji, ki zagotavljajo medcelično povezavo v živčnem sistemu.
Biološka aktivnost kateholaminov je široka. Aktivno sodelujejo v presnovnih procesih, podpirajo notranje okolje telesa, vplivajo na presnovo v tkivih, delovanje centralnega živčnega sistema, aktivirajo hipofizo in hipotalamus.
Količina proizvodnje kateholamina je določena z duševnim in fizičnim stanjem osebe. S povečanim stresom, močnimi čustvi, pa tudi z nekaterimi boleznimi se njihovo število znatno poveča.
Adrenalin se sprosti v kri med intenzivnim fizičnim ali čustvenim stresom. Imenujejo ga tudi "hormon strahu." Ko človek doživi močan strah ali tesnobo, se koncentracija adrenalina v krvi znatno poveča. S sproščanjem adrenalina v kri lahko opazimo pozitivne in negativne strani.
Iz pozitivnih vidikov:
- v stresnih situacijah adrenalin daje človeku vitalnost, aktivnost, povečuje motorično delovanje mišic;
- zoži krvne žile in aktivira nalet krvi na srce, mišice, pljuča, kar pomeni, da se človek veliko lažje spoprijema s težkimi, preobremenjenimi nalogami;
- izboljšuje miselne sposobnosti, spomin, logiko;
- zviša prag bolečine v šok situacijah;
- dihalne poti se razširijo, obremenitev srca pa se zmanjša.
Z negativnih strani:
- močno povečanje krvnega tlaka;
- z rednim naletom adrenalina se izloči nadledvična medula, zaradi česar se lahko razvije nadledvična insuficienca;
- redno nabiranje adrenalina postopno uniči človekove notranje vire, ki se ne morejo v celoti obnoviti.
Norepinefrin se imenuje tudi "hormon besa", saj skupaj s sproščanjem tega hormona v kri opazimo reakcijo agresije, pa tudi nalet moči. Koncentracija norepinefrina se poveča pri fizičnih naporih, v stresnih situacijah, krvavitvah in drugih okoliščinah, kjer je potrebno prestrukturiranje telesa. Delovanje tega hormona povzroči močno zoženje krvnih žil, zato igra pomembno vlogo pri uravnavanju volumna in hitrosti pretoka krvi. Povišana raven norepinefrina je v nekaterih primerih znak resnih bolezni: možganske kapi, srčnega infarkta, odvisnosti od drog, alkoholizma, pa tudi duševnih patologij.
Dopamin je "hormon užitka" in nevrotransmiter, ki se v telesu dvigne, ko človek doživi prijetne občutke. Ta hormon je odgovoren za psiho-čustveno stanje, podpira delovanje človeka, delovanje možganov in srca, preprečuje depresijo in kopičenje odvečne teže, izboljšuje pozornost in spomin, uravnava motorično aktivnost, vpliva na učenje in motivacijo, opravlja pa tudi številne druge pozitivne funkcije v telesu.
Pomanjkanje dopamina lahko povzroči presnovne težave, depresijo, apatijo, razdražljivost. Prav tako izzove nevarne bolezni: Parkinsonovo bolezen, diabetes, diskinezijo, srčno-žilne motnje. Če opazimo neupravičeno povečanje dopamina, potem to lahko kaže na prisotnost tumorjev.
Sinteza kateholaminov
Kateholamini se sintetizirajo v možganih in nadledvični meduli. Tirozin je predhodnik kateholaminov, iz katerih se dejansko tvorijo pod vplivom več encimov..
Glavni in končni produkt sinteze kateholaminov je adrenalin. Ta hormon proizvede 80% vseh kateholaminov medule. Adrenalin se ne tvori zunaj medule.
Shematično je sinteza kateholaminov naslednja:
Tirazin - DOPA (3,4 - dioksifelalanin) - Dopamin - Norepinefrin - Adrenalin
Funkcije kateholaminov
Učinki kateholaminov segajo na skoraj vse telesne funkcije. Njihov glavni cilj so srce, ožilje, možgani, jetra, LCD, mišice, bronhi.
Razmislite o neposrednih in posrednih učinkih kateholaminov na telo.
Neposredni učinki
- Srčno-žilni sistem
Kateholamini ustvarjajo krče v podkožnih žilah, žilah sluznice in ledvic. Aktivirajte tudi okrepljeno prekrvavitev v mišicah..
Pod delovanjem kateholaminov se mišice srca in miokarda pogosto krčijo, poleg tega se poveča srčni izpust in poveča stopnja vzburjenosti. Poveča se nasičenost miokarda s kisikom, kar je zelo pomembno pri številnih srčnih boleznih.
Kateholamini aktivirajo presnovne procese, prav tako pa spodbudijo razpad nekaterih energijskih virov. Pospešite pretok energije, kar spodbuja intenzivno sproščanje pomembnih substratov v kri.
- Notranji organi
Pri ženskah pod vplivom kateholaminov pride do ovulacije in transporta jajčeca po cevkah, pri moških prispevajo k sproščanju semenčic med ejakulacijo. Kateholamini sproščajo tudi mišice črevesja in mehurja..
Posredni učinki
Kateholamini vplivajo na izločanje številnih hormonov, vključno s pomembnimi, kot so progesteron, tiroksin, inzulin, renin, gastrin.
Opaziti je njihov vpliv na telo med šok situacijami, poškodbami. Tukaj hormoni sodelujejo pri mobilizaciji substrata in ohranjanju stabilnega krvnega pretoka.
Med vadbo pomagajo povečati srčni izpust in ohranjajo pretok krvi.
Hormoni uravnavajo številne vitalne procese v telesu in vsako neravnovesje lahko povzroči znatno okvaro v organih in sistemih človeka. Le harmonično medsebojno delovanje vseh bioloških snovi in organov zagotavlja normalno in srečno življenje.
Odstavek 105 kateholaminov 1
Avtorica besedila je Anisimova Elena Sergeevna. Avtorske pravice so pridržane.
Italike NI treba natlačiti.
Pripombe in povratne informacije lahko pošljete po pošti [email protected]
https://vk.com/bch_5
PARAGRAF 105: "Kateholamin"
105. 1. Opredelitev kateholaminov.
105. 2. Oddelki simpatičnega-nadledvičnega sistema (CAC).
105. 3. Delovanje simpatično-nadledvičnega sistema:
105. 4. Zaščitni in patogeni učinki kateholaminov.
105. 5. Vzroki za pomanjkanje kateholamina so lahko:...
105. 6. Vzroki za presežne učinke kateholaminov:...
105. 7. Sinteza kateholaminov.
105. 8. Odlaganje kateholaminov.
Kako molekule kateholamina vstopijo v vezikle??
Ustvarjanje nizkega pH v veziklih.
105. 9. Sprostitev kateholaminov. (Sekrecija).
Kako pride do izločanja kateholamina? (EKOCITOZA)
Izločanje hormonov kateholaminov.
105. 10. Kaj se zgodi po izločanju kateholaminov v sinapse:
I. Molekule kateholamina delujejo na ciljno celico:
II. Difuzija krvi.
III. Delovanje kateholaminov na celico, ki jih izloča.
(avtoinhibicija)
IV. Povratni zajem (iz sinaps)
V. Neaktivacija kateholaminov z encimi v nevronih.
VI. Po izločanju kateholaminov v kri:
VII. Presnova kateholamina.
(glejte zgoraj „inaktivacija kateholaminov z encimi v nevronih).
Kje pride do inaktivacije kateholamina? -
105. 1. Opredelitev kateholaminov.
Kateholamini so skupina hormonov, ki vključujejo dopamin, norepinefrin in adrenalin..
Ampak pogosto pomenijo, da "kateholamini" pomenijo samo norepinefrin in adrenalin..
Celice in organi, ki jih proizvajajo kateholamini,
imenovan simpatični-nadledvični sistem (CAS)
(ker vključuje simpatične živce, adrenalin,
vendar ne samo njih - glej spodaj).
V SAS razlikujejo oddelke:
105. 2. Oddelki simpatičnega-nadledvičnega sistema (CAC).
Opredelitev CAC:
Simpatični-nadledvični sistem imenujemo celice in organi.,
ki proizvajajo kateholamin:
možgani, simpatični živci in nadledvična medula.
Adrenalin
sintetizira in izloča nadledvična medula,
izločajo v kri.
Norepinefrin
sintetizirajo jih živčne celice, izločajo v sinapse,
in jih izločajo tudi konci simpatičnih živcev,
zaradi difuzije vstopi v krvni obtok.
Dopamin
sintetizirajo ga živčne celice, črevesje, žile in ledvice,
izločajo v kri in sinapse (iz živčnih celic).
Poškodba imenovanih organov in celic
lahko povzroči pomanjkanje kateholamina in s tem povezane simptome.
Na primer, poškodba številnih možganskih celic vodi v pomanjkanje dopamina v tistih sinapsah, katerih pomanjkanje vodi v parkinsonizem.
Oddelki simpatičnega-nadledvičnega sistema:
1. Živčne celice, ki proizvajajo kateholamine,
spadajo v CENTRALNI oddelek CAC.
DOPAMINE IN NORADRENALINE izdelujejo v osrednjem oddelku
(vendar so razviti tudi na drugih oddelkih).
2. Simpatični živci spadajo v simpatično divizijo SAS,
proizvaja NORADRENALIN.
3. Možganska snov nadledvičnih žlez se nanaša na PERIFERNI SAS.
Proizvaja ADRENALINE.
Tabela "Oddelki simpatičnega-nadledvičnega sistema".
hormoni Kjer se sintetizira hormon Kje se izloča iz sintetizirajočih celic Oddelek za simpatično-nadledvični sistem Kje hormon za presnovo
Dopamin V črevesju, ledvicah, krvnih žilah V krvi V jetrih
V živčnih celicah V sinapsah Central
Divizija CAC v živcu
celice (v njih encim MAO)
Norepinefrin v živčnih celicah
možgani v živčne celice (MAO)
Na koncih simpatičnih živcev Pri sinapsah,
od tega potem
norepinefrina
razprši
v kri simpatično
Oddelek CAC V jetrih
(v njenih celicah je encim
COMT za inaktivacijo vesoljskih plovil
V nadledvični žlezi (rahlo) V kri
Oddelek CAC
adrenalin v nadledvični meduli
105. 3. Delovanje simpatično-nadledvičnega sistema:
proizvodnjo kateholaminov, ki so vključeni v:
1 - pri vzdrževanju homeostaze:
homeostatska funkcija SAS,
2 - pri prilagajanju telesa spreminjajočim se okoljskim razmeram:
prilagoditvena funkcija CAC,
3 - pri podpori telesnim funkcijam pod stresom:
čustvene, boleče, s poškodbami, okužbami itd.:
zasilna funkcija SAS.
CAS funkcija - proizvodnja in izločanje kateholaminov.
Funkcije kateholaminov včasih imenujemo SAS..
105. 4. Zaščitni in patogeni učinki kateholaminov.
Kateholamini so pomembni v patogenezi,
tako presežek kot pomanjkanje kateholaminov privede do bolezni.
Patogeni učinek kateholaminov se kaže v tem, da
njihov presežek vodi v bolezni.
Na primer:
Pomanjkanje norepinefrina in dopamina lahko vodi v depresijo,
(zato je usmerjeno delovanje številnih antidepresivov
povečanje števila teh kateholaminov v možganskih sinapsah).
Odvečni adrenalin in norepinefrin
(vzroki za to so nadledvični medularni tumorji
ali pogosti stresi)
Poškodba SRCE (vodi do "zgostitve" srca - hipertrofija),
in PLOVILA, prispeva k aterosklerozi in razvoju kroničnega srčnega popuščanja.
Običajno kateholamini pomagajo telesu preživeti
pri povečanih obremenitvah,
stres, lakota, hipotermija itd..
In za spopadanje z nalogami. Mobilizirajte se za reševanje težav.
Predvsem zaradi povečane proizvodnje energije v celicah - ATP in toplote.
O načinih za povečanje proizvodnje energije v celicah - str.106.
105. 5. Vzroki za pomanjkanje kateholaminov:
Vzroki za pomanjkanje kateholamina (kot vsi hormoni) so lahko:
1) MUTACIJE ŽEN, ki kodirajo:
1.1. encimi za sintezo kateholaminov (odstavek 57, 76),
1.2. kateholaminskih receptorjev in njihovih proteinov STS (str. 92),
2) nezadostna aktivnost celic, ki proizvajajo kateholamine zaradi poškodb celic zaradi okužb, strupov itd..
3) - Kršitev regulacije sinteze ali izločanja kateholaminov.
105. 6. Vzroki za presežne učinke kateholaminov:
1) povečana sinteza zaradi povečane aktivnosti encimov
(zaradi mutacij v svojih genih) ali zaradi povečane stimulacije sinteze,
2) povečana aktivnost kateholaminskih receptorjev ali beljakovin njihovih STS (str. 92),
3) zapozneli vnos kateholaminov v celice
zaradi zmanjšane aktivnosti transporterskih beljakovin
(npr. ponovni zajem beljakovin),
4) zmanjšana aktivnost encimov, ki bi morali deaktivirati kateholamine - MAO in COMT (glej spodaj),
5) povečana stimulacija sinteze ali izločanja kateholaminov.
105. 7. Sinteza kateholaminov.
(Glej odstavka 68 in 63, spis „105 TABLOV“)
Kateholamini se sintetizirajo iz aminokisline tirozin
s sodelovanjem 4 encimov in 5 vitaminov: PP, B6, C, B12 in folata.
Pomanjkanje teh vitaminov lahko postane
razlog za zmanjšanje sinteze kateholaminov in pomanjkanje kateholaminov,
in vključitev teh vitaminov v hrano lahko izboljša sintezo kateholaminov.
Viri tirozina (str. 68):
1) razgradnjo prehranskih beljakovin ali telesnih beljakovin,
2) sinteza iz aminokisline fenilalanin,
ki jih telo prejme tudi, ko razgradi beljakovine iz hrane ali telesne beljakovine.
Prihaja do pretvorbe fenilalanina v tirozin (sinteza tirozina)
kot posledica pritrditve enega atoma kisika,
zaradi tega nastane hidroksilna (OH) skupina.
Ta reakcija se imenuje fenilalanin hidroksilacija.,
katalizira s fenilalanin / hidroksilazo,
zahteva sodelovanje kofaktorjev:
NADPH (in vitamin PP v njegovi sestavi) in tetra / hidro / bioprerin (TGBP).
V nasprotju s to reakcijo
(zaradi okvare encimov
ali pomanjkanje kofaktorjev,
tudi zaradi pomanjkanja vitamina PP)
težave niso posledica pomanjkanja tirozina
(ker lahko tirozin dobimo z razgradnjo beljakovin),
vendar zaradi presežka fenilalanina (glej odstavek 68).
Pretvorba tirozina v kateholamine.
1. reakcija sinteze kateholaminov:
pretvorba tirozina v DOPA (dihidrooksifenilalanin)
kot posledica pritrditve enega atoma kisika,
posledica tega je nastala druga OH (hidroksilna) skupina.
Reakcija se imenuje tirozin hidroksilacija.,
katalizira z encimom tirozin hidroksilazo ali tirozin / hidroksilazo.
Potrebujete koencim NADPH z vitaminom PP v svoji sestavi.
Reakcija je podobna fenilalanin hidroksilaciji..
2. reakcija sinteze kateholaminov (glej str. 63):
pretvorba dopa v dopamin
kot posledica odstranitve COO atomov karboksilne skupine DOPA.
Reakcija se imenuje DOPA dekarboksilacija.
in katalizira ga encim, imenovan DOPA dekarboksilaza
ali DOPA / dekarboksilaza.
Za reakcijo je potreben vitamin B6 kot del koencim piridoksal / fosfata.
Pomanjkanje hrane vitamina B6
lahko privede do zmanjšanja hitrosti te reakcije
posledično pomanjkanje dopamina in drugih kateholaminov,
in vključitev B6 v prehrano (izdelki z B6: oreščki, jetra, jajca, stročnice, ribe)
lahko poveča sintezo dopamina
in povečajo dopamin,
preprečujejo učinke pomanjkanja dopamina
(dolgčas, ravnodušnost, pomanjkanje zanimanja za življenje itd.).
Ne zamenjujte DOPA in dopamina:
DOPA ima COO atome, ki jih dopamin nima.
Tu se konča sinteza dopamina.
Toda v simpatičnih živcih in nadledvični meduli obstajajo encimi, ki dopamin pretvorijo v druge kateholamin.
3. reakcija sinteze kateholaminov:
pretvorba dopamina v norepinefrin
kot posledica pritrditve enega atoma kisika,
zaradi česar nastane OH (hidroksilna) skupina.
Reakcija se imenuje hidroksilacija dopamina.
in katalizira ga encim, imenovan dopamin hidroksilaza
ali dopamin / hidroksilaza.
Za delovanje tega encima (in potek te reakcije)
potrebujejo vitamin C (askorbat).
Pomanjkanje vitamina C v hrani lahko povzroči zmanjšanje hitrosti te reakcije
in pomanjkanje norepinefrina in adrenalina,
in vključitev vitamina C v prehrano (izdelki iz skupine C: borovnice, zelje itd. - glej odstavek 17)
lahko poveča sintezo norepinefrina
in povečajo količino norepinefrina,
preprečujejo učinke pomanjkanja norepinefrina
(motnja, neprevidnost, izguba spomina itd.).
4. reakcija (samo v nadledvični meduli):
pretvorba norepinefrina v adrenalin
kot posledica dodajanja metilne skupine (-CH3) norepinefrinu.
Metoda pritrditve metilne skupine je prenos iz SAM:
S-adenozil / metionin (glavni vir metilnih skupin),
tj. transmetilacija (glej odstavek 68).
Reakcijo imenujemo norepinefrinova metilacija.,
in katalizira ga encim, imenovan nosilec metil, do norepinefrina:
norepinefrin / metil / transferaza.
Tako da reakcija poteka z želeno hitrostjo
in dajal pravo količino adrenalina,
potrebujete dovolj SAM,
in zato mora biti v hrani veliko metionina ali vitaminov B12 in folatov - glejte str. 68.
105. 8. Odlaganje kateholaminov.
Po sintezi se kateholaminske molekule kopičijo v VESIKULIH
(vezikule, obdane z membrano, sekretorne granule),
v katerem se hranijo, dokler ni potreben izločanje tega kateholamina.
Te vezikule delujejo kot rezervna kateholaminska skladišča.
Odlaganje je kopičenje kateholaminov v deponskih veziklih.
Kako molekule kateholamina vstopijo v vezikle??
Molekule kateholamina vstopijo v "vezikule" (sekretorne granule)
z uporabo posebnih beljakovin,
proti koncentracijskemu gradientu kateholamina.
Ustvarjanje nizkega pH v veziklih.
Znotraj veziklov nastane kislo okolje (nizek pH, visoka koncentracija H + protonov)
zaradi protonskega prevoza (H +)
v hipoplazme vezikle
skozi membrano veziklov
posebne transportne beljakovine
proti gradientu koncentracije protona.
(Se pravi, da obstaja aktivni prevoz protonov).
Vir energije za transport protona do veziklov
je cepitev ATP.
Beljakovine, ki prenašajo protone proti gradientu protona,
imenujemo protonske ATPaze ali protonske črpalke.
105. 9. Sprostitev kateholaminov. (Sekrecija).
Ko rečejo "sproščanje kateholaminov", mislijo
izolacija (izločanje) molekul (izločanje molekul) kateholaminov
iz celic, ki jih sintetizirajo v sinago ali v kri.
Kako pride do izločanja kateholamina? (EKOCITOZA)
Vezikli z molekulami kateholaminov (v katerih so odloženi)
se premaknejo na citoplazemsko membrano in njihova membrana se združi s citoplazemsko membrano (lipidi membrane veziklov se integrirajo v citoplazmatsko membrano). Kot posledica zlitja membran je vsebina veziklov zunaj celice (v tem primeru molekule kateholamina).
Ta metoda snovi iz celice v zunajtelesno okolje
Imenuje se EXOKITOZA.
Pojavi se premikanje veziklov do citoplazemske membrane
s sodelovanjem kalcijevih ionov (114) in citoskeletnih beljakovin, tudi s sodelovanjem aktina.
Če se izloči izločanje ob sinapsi, se tisti del citoplazemske membrane, v katerem se pojavi izločanje kateholaminov, imenuje presinaptična membrana.
Izločanje hormonov kateholaminov.
Zaradi uravnavanja izločanja se ta kateholamin izloča.
(vstopi v krvni obtok ali v sinago)
ko je ta kateholamin potreben v sinapsi ali v krvi.
Signal za izločanje kateholaminov je
vezava določene snovi (nevrohormona, nevrotransmiterja - glej str. 91)
z receptorji, ki se nahajajo na membrani izločevalne celice
(na presinaptični membrani).
Hormoni, ki uravnavajo izločanje kateholaminov,
v zameno pa jih izločajo tudi druge celice.
Moteno izločanje kateholamina lahko povzroči pomanjkanje ali presežek kateholaminov in s tem povezane simptome.
105. 10. Kaj se zgodi po izločanju kateholaminov v sinapse:
I. Molekule kateholamina delujejo na ciljno celico:
1) molekule kateholamina
difuzno v sinapskem prostoru do membrane druge celice
(ta membrana se imenuje postsinaptična) - CILJNA celica;
2) doseganje postsinaptične membrane,
molekule kateholamina se vežejo na svoje receptorje,
nahaja se na površini postsinaptične membrane ciljne celice;
3) vezava kateholaminov na njihove receptorje na postsinaptični membrani
vodi v spremembo procesov v ciljni celici
(v celici, na kateri so receptorji na citoplazemski membrani).
V tem primeru opazimo parakrinsko delovanje kateholaminov - str.
Spreminjanje procesov v celicah je
odziv celic na vezavo hormonov na receptorje.
Hormonski učinek je tudi v tem procesu sprememb..
Kakšni učinki kateholaminov nastanejo, ko se kateholamini vežejo na svoje receptorje - na str. 106.
II. Difuzija krvi.
Od sinaps lahko molekule kateholamina RAZLIČI V KRVI:
glavna količina norepinefrina v krvi je
to so molekule norepinefrina, ki iz sinapsij razpršijo v kri,
v katero so bili izločeni konci simpatičnih živcev.
V krvi je norepinefrin oddaljeni hormon.,
ima endokrini učinek - glej str. 106.
III. Delovanje kateholaminov na celico, ki jih izloča.
(avtoinhibicija)
Molekule kateholamina se lahko vežejo na receptorje,
ki se nahajajo na membrani celice, ki jih izloča
(tj. na presinaptični membrani).
To običajno vodi do Zmanjševanja nadaljnje tajnosti kateholaminov, ki
1) preprečuje kopičenje v sinapsi
presežek kateholaminov
2) in preprečuje "izčrpavanje" izločevalne celice,
3) in tudi preprečuje prekomerno delovanje kateholaminov na ciljne celice.
To je pojav zmanjšanega izločanja hormonov.
pod vplivom istega hormona
imenovano "samo-inhibicija" ali AUTO-INHIBITION.
Receptorji, skozi katere se molekule norepinefrina
zmanjšajo izločanje drugih molekul norepinefrina,
se imenujejo; 2 (alfa-dva) adrenergična receptorja.
Z avtoinhibicijo se manifestira avtokrinsko delovanje kateholaminov:
torej delovanje, ko hormon vpliva na isto celico, ki ga je izločala.
Blokada 2 receptorjev bi privedla do dejstva, da se hitrost izločanja kateholaminov ne bi zmanjšala,
kar bi privedlo do povečanja količine kateholamina v sinapsi.
IV. Povratni zajem (iz sinaps)
Molekule kateholamina lahko pritečejo nazaj
v celico, ki jih izloča -
ta proces se imenuje REVERSE CAPTURE.
Ponovno zaužitje določenih beljakovin,
ki prenašajo molekule kateholamina
skozi presinaptično membrano
od zunaj membrane do znotraj.
Po ponovnem zajetju
molekule kateholamina se spet "prečrpajo" v vezikle,
kot na novo sintetizirane molekule kateholamina,
to je deponirano.
To omogoča sintezo manj kateholaminov.,
to pomeni, omogoča celici, da shrani.
Toda nekatere molekule kateholamina so uničene - glej spodaj.
Poleg tega pomaga ponovni zajem
1) prepreči kopičenje ob sinapsi
presežek kateholaminov
2) in preprečujejo "izčrpavanje" izločevalne celice,
3) in tudi preprečujejo prekomerno delovanje kateholaminov na ciljne celice (ker ob sinapsi postanejo manjše)
Kot vse beljakovine, beljakovine ponovno zaužite,
lahko zavirajo nekatere snovi zaviralca
in s tem zmanjšati hitrost ponovnega zajema.
Zmanjšanje hitrosti povratnega zajema
vodi v povečanje koncentracije kateholaminov v sinapsi,
povečuje verjetnost vezave kateholaminov na receptorje postsinaptične membrane ciljne celice,
povečuje učinke kateholaminov, tudi tistih, ki zmanjšujejo depresijo.
Uporabljajo se zaviralci ponovnega privzema
pri zdravljenju določene endogene depresije -
glej datoteko "PRILOGA BIOHEMIJE SREČNOSTI".
V. Neaktivacija kateholaminov z encimi v nevronih.
Po ponovnem zajemanju del molekul kateholamina
izpostavljeni encimu, imenovanem monoamin / oksidaza (MAO).
MAO reakcije se nanašajo na presnovo kateholaminov.
Kot posledica delovanja MAO nastajajo snovi,
ne more povzročiti učinkov kateholaminov,
zato to pravijo
presnova kateholaminov privede do inaktivacije kateholaminov,
to je izguba aktivnosti molekul nekdanjih kateholaminov.
Inhibicija MAO (zaviralci MAO) vodi
zmanjšati hitrost reakcij inaktivacije kateholamina.
To, kot zaviranje ponovnega zajemanja beljakovin,
vodi v povečanje koncentracije kateholaminov v sinapsah
in zmanjšanje simptomov endogene depresije.
Preprosto povedano, encim MAO je depresiv (dejavnik, ki vodi v depresijo),
in zaviralci MAO (kot zaviralci ponovnega privzema) so antidepresivi.
Vitamin B1 tudi zavira MAO - to je eden od razlogov,
pri katerem B1 preprečuje depresijo (je antidepresiv).
In eden od razlogov, da pomanjkanje vitamina B1 vodi v depresijo, je 11. stran.
VI. Po izločanju kateholaminov v kri:
transportirajo se molekule kateholamina
s pretokom krvi v različne organe,
vežejo se na celične membrane različnih organov
s svojimi receptorji,
kar privede do učinkov kateholaminov.
Kateholaminski receptorji so na membranah večine celic,
zato kateholamine uvrščamo med univerzalne hormone.
Kateholamini so lahko:
1) oddaljeni hormoni,
2) nevrohormoni (dopamin in norepinefrin),
3) lokalni hormoni.
Lahko sodelujejo:
1) pri nevrokrini regulaciji,
2) nevrokrine,
3) parakrin in
4) avtokrina (gl. Avtoinhibicija) - str. 91.
VII. Presnova kateholamina.
(glejte zgoraj „inaktivacija kateholaminov z encimi v nevronih).
Presnova kateholamina je reakcija,
v katero vstopijo kateholamini (po njihovi sintezi).
Kot rezultat teh reakcij se kateholamini spremenijo v neaktivne snovi,
torej metabolizem vodi do inaktivacije kateholaminov
in prav zaradi te inaktivacije potrebujemo.
Vrednost presnove kateholamina je
inaktivira kateholamine,
kar telesu omogoča hitro zmanjšanje koncentracije kateholaminov
v krvi ali sinapsi,
kar preprečuje pretiran učinek kateholaminov na telo,
tudi preprečuje patogeni učinek kateholaminov:
na primer ščiti srce pred poškodbami kateholaminov.
Kje pride do inaktivacije kateholamina? -
1) v celicah, ki sintetizirajo kateholamin - po ponovnem zaužitju
(glej zgoraj), pod delovanjem encima MAO - glej zgoraj;
2) v jetrnih celicah pod delovanjem encima COMT,
ki metilno skupino prenaša v molekule kateholamina (na atom kisika)
in se zato imenuje katehol-O-metil-transferaza.
Izvor metilne skupine za encim COMT
(kot pri večini (trans) metilacije)
je aminokislina metionin (str. 68),
povezan z adenozilom - S / adenozil / metionin = SAM,
torej aktivna oblika metionina.
Za vzdrževanje koncentracije SAM so potrebni vitaminski folati in B12.
Zato v hrani zadostna količina metionina, folatov in vitaminov B12
spodbuja pravočasno inaktivacijo kateholaminov
in ščiti telo pred nevarnostmi kateholaminov.
Kateholamini
Vsebina
Kateholamini izločajo simpatične živce in nadledvične celice medule. Te snovi sodelujejo pri uravnavanju številnih fizioloških funkcij; predvsem so odgovorni za enotno reakcijo telesa na stres, usmerjeno k ohranjanju homeostaze. Norepinefrin je glavni mediator simpatičnega živčnega sistema, adrenalin pa je glavni hormon možganske snovi nadledvičnih žlez. Simpatični živčni sistem se aktivira v različnih fizioloških in patoloških stanjih - fizični napori, čustveni stres, izguba krvi in številni drugi. Funkcije tega sistema so raznolike, zato se zdravila, ki te funkcije razmnožujejo, spreminjajo ali blokirajo, uporabljajo pri številnih boleznih. Sem spadajo zlasti arterijska hipertenzija, hemodinamični šok, aritmije, bronhialna astma, anafilaktične reakcije. O zdravljenju nekaterih teh bolezni razpravljamo v pogl. 28, 32, 33, 34 in 35.
Pri sesalcih fiziološke in biokemične reakcije na simpatične vplive v večini primerov posreduje norepinefrin, čeprav določeni prispevek prispevajo tudi kotransmiterji, kot so peptidi. Pod stresom se adrenalinski hormon sprosti tudi iz nadledvične žleze iz možganov. Učinki norepinefrina in adrenalina so v nekaterih organih skoraj enaki, pri drugih se bistveno razlikujejo. Torej, oba imata spodbuden učinek na srce, vendar adrenalin povzroči širjenje skeletnih mišičnih žil, norepinefrin pa povzroči zoženje žil na koži, sluznici in ledvicah..
Tretji endogeni kateholamin je dopamin. Najdemo ga predvsem v bazalnih jedrih, konci dopaminergičnih živcev in dopaminskih receptorjev pa so v drugih delih osrednjega živčnega sistema in v perifernih organih. Vloga kateholaminov v osrednjem živčevju je podrobno obravnavana v 12. in drugih poglavjih..
Seveda so zdravila, ki vplivajo na adrenergični prenos - adrenergična zdravila na eni strani adrenergični zaviralci - na drugi, med najbolj raziskanimi farmakološkimi zdravili. Številne značilnosti njihovega delovanja je enostavno razumeti, saj poznamo učinke endogenih kateholaminov. Ti kateholamini se tudi sami včasih uporabljajo kot zdravila, vendar se pogosteje njihovi sintetični analogi uporabljajo kot adrenostimulansi. Takšna zdravila imajo več prednosti: večjo biološko uporabnost, če jih dajemo peroralno in s trajanjem delovanja, selektivnost za različne podtipe adrenergičnih receptorjev in druge. Vse to jih naredi bolj učinkovite in zmanjšuje resnost in verjetnost neželenih učinkov. Tu si ogledamo strukturo, molekularne mehanizme delovanja in fiziološke učinke vseh teh povzročiteljev..
Večino učinkov endogenih kateholaminov in adrenergičnih zdravil lahko razdelimo v več kategorij: 1) spodbudni učinek na nekatere gladke mišične organe (na primer žila na koži, ledvicah in sluznici) in žlez (na primer sline in znoj), 2) zaviralni učinek na druge organe gladkih mišic ( na primer črevesje, bronhije, posode skeletnih mišic), 3) spodbujevalni učinek na srce (povečanje pogostosti in jakosti kontrakcij), 4) presnovni učinek (povečanje glikogenolize v jetrih in mišicah, mobilizacija prostih maščobnih kislin iz maščobnega tkiva), 5) učinki na endokrinih žlez, zlasti modulacijo (povečanje ali oslabitev) izločanja insulina, hormonov renina in hipofize, 6) osrednjega delovanja (na primer stimulacija dihalnega centra in pri nekaterih snoveh splošnega spodbujevalnega in anoreksigenega učinka), 7) presinaptični učinek - inhibicija ali olajšanje sproščanje številnih mediatorjev, na primer norepinefrina in acetilholina (zaviralni učinki igrajo veliko fiziološko vloga kot olajšanje). Mnogi od teh vplivov in receptorjev, s katerimi posredujejo, so navedeni v tabeli. 6.1 in 6.3. Različna adrenergična zdravila lahko v večji meri vplivajo na enega ali drugega od naštetih učinkov. Vendar so mnoge od teh razlik zgolj kvantitativne narave, zato bi bilo odveč podrobno analizirati učinke vsakega od sredstev te skupine. Omejimo se na podroben pregled najbolj tipičnega med njimi - adrenalina.
Učinkov zdravil, ki motijo prenašanje adrenergikov, ni mogoče razumeti brez poznavanja razvrstitve, distribucije in funkcij različnih vrst, podtipov in podskupin adrenergičnih receptorjev. Struktura teh receptorjev je prikazana na Sl. 10.1, podrobneje pa jih razpravljamo v pogl. 6
Opis na sl. 10.1 Struktura različnih adrenergičnih receptorjev. Vsaka od treh glavnih vrst adrenergičnih receptorjev - a,, Oj in p, je razdeljena na tri sorte. Stimulacija vseh podtipov P-adrenergičnih receptorjev vodi v aktivacijo adenilat ciklaze. Alfa-adreno receptorji vseh podskupin so povezani tudi z istimi drugimi mediatorskimi sistemi in znotrajceličnimi efektorskimi strukturami - njihovo stimulacijo spremlja zaviranje adenilata ciklaze, odpiranje kalijevih kanalov, odvisno od G-beljakovin, in zmanjšanje verjetnosti odpiranja počasnih kalcijevih kanalov. Nasprotno, različne podskupine a-adrenergičnih receptorjev so očitno povezane z različnimi mehanizmi medceličnega prenosa signala. y - območja N-glikozilacije, wwa - območja tioa padavin.
Zgodovinsko ozadje Uredi
Pritisk učinek izvlečka nadledvične žleze sta Oliver in Shefer prvič odkrila leta 1895 (Oliver in Shafer, 1895). Leta 1899 je Abel predlagal, da se aktivni princip takšnih ekstraktov odzove epinefrinom. Epinefrin ali adrenalin sta neodvisno sintetizirala Shtsts in Deikin (Hartung, 1931). Razvoj idej o endokrini in mediatorski funkciji adrenalina in norepinefrina obravnava v poglavju Ch. 6. Leta 1910 sta Barger in Dale (Bargerand Dale, 1910) opisala učinke velikega števila sintetičnih aminov blizu kadrenalina in te učinke poimenovala simpatomimetično. V tem delu so bile postavljene ideje o tem, katere strukturne značilnosti določajo učinek adrenergičnih učinkovin. Nadalje je bilo dokazano, da uporaba kokaina in kronična denervacija zavirata reakcije na efedrin in tiramin, vendar povečujeta učinek adrenalina. Iz tega je sledilo, da razlike med simpatomimetičnimi amini niso vedno zgolj kvantitativne. Obstajalo je stališče, po katerem adrenalin deluje neposredno na efektorske organe, efedrin in tiramin pa delujeta na adrenergične konce. Nadalje je bilo ugotovljeno, da rezerpin izčrpava rezerve norepinefrina (Bertler etal., 1956), tiramin in nekateri drugi simpatomimetični amini pa ne delujejo v ozadju rezerpina. Iz tega je sledilo, da delovanje teh snovi spušča do sproščanja endogenega norepinefrina (Bum in Rand, 1958).
Kemijske lastnosti Uredi
Strukturna in funkcionalna odvisnost. Struktura vseh adrenergičnih snovi (tabela 10.1) temelji na strukturi, ki jo sestavljata benzenski obroč in stranska veriga etilamin. Številne spojine z adrenergičnim delovanjem nastanejo z substitucijami v benzenskem obroču, pa tudi pri a- in β-ogljikovih atomah in v amino skupini etilne verige. Norepinefrin, adrenalin, dopamin, izoprenalin, nekatere druge snovi imajo hidroksilne skupine na 3. in 4. položaju benzenskega obroča. Ker o-dihidroksibenzen imenujemo tudi katehol, so bile adrenergične snovi s hidroksilnimi skupinami v benzonovem obroču imenovane kateholamini.
Mnoge adrenergične snovi neposredno vplivajo na adrenergične receptorje (adrenostimulansi), vendar se razmerje med njihovo afiniteto za a- in β-adrenergične receptorje razlikuje od pretežno a-adrenostimulirajočega (norepinefrina) do pretežno β-adrenostimulirajočega (izoprenalinskega) delovanja. Mesta uporabe adrenergičnih snovi so različna, vendar se za različne indikacije uporabljajo različne snovi iz te skupine (tabela 10.1).
Razdalja od benzenega obroča do amino skupine. Adrenergična aktivnost se močno poveča, če benzenski obroč in amino skupina ločita z dvema ogljikovima atomoma. To pravilo velja za skoraj vse adrenergične snovi..
Nadomestki v amino skupini. Vloga takih substitucij je še posebej izrazita na primeru selektivnosti do a- in β-adrenergičnih receptorjev: daljši kot je alkilni radikal (na primer v izoprenalinu), večja je afiniteta za β-adrenoreceptorje Beta2-adrenostimulirajoči učinek norepinefrina je precej šibek, in ko adrenalin dodamo amino skupini, ga nadomešča metilna skupina to delovanje močno okrepi. Pomembna izjema je fenilefrin: ta snov ima tudi substitucijsko metilno skupino v amino skupini, vendar je selektivni a-adrenostimulator. Za β2-adrenostimulirajoče delovanje je potreben dolg substitucijski radikal, da pa je zdravilo selektivno za β2-adrenergične receptorje (v primerjavi z receptorji β1-adrenergikov), so potrebne druge substitucije. Praviloma je krajši krajši substituentni radikal, večja je afiniteta do a-adrenergičnih receptorjev, vendar je a-adrenostimulirajoča aktivnost snovi z metilno substitucijsko skupino višja kot pri nesubstituiranih spojinah. Torej, ta aktivnost je v adrenalinu največja, nižja v norepinefrinu in skoraj odsotna v izoprenalinu..
Nadomestki v benzenskem obroču. Za največjo aktivnost tako za a- kot β-adrenoreceptorje so potrebne hidroksilne skupine na položajih 3 in 4 benzenskega obroča. Če je ena ali obe od teh skupin odsoten in so v aromatičnem obroču odsotni drugi substituenti, se adrenostimulacijska aktivnost zmanjša. Zato je fenilefrin šibkejši od adrenalina tako kot a- kot kot β-adrenostimulator in skoraj nima β2-adrenostimulacijskega učinka. Študije strukture in delovanja β-adrenergičnih receptorjev so pokazale, da lahko hidroksilne skupine pri Ceβ204 in Ceβ207 tvorijo vodikove vezi s hidroksilnimi skupinami kateholaminov na položajih 3 oziroma 4 (Strader in sod., 1989). Možno je tudi, da Asp113 elektrostatično komunicira z amino skupino kateholaminov. Ker se Ceβ204 in Ceβ201 nahajata v peti transmembranski domeni β-adrenergičnega receptorja (Pogl. 6) in Asp-3 v tretjem, lahko sklepamo, da so kateholamini po vezavi vzporedni z membrano in tvorijo most med temi domenami, vendar pa podatki iz študij dopaminskih receptorjev omogočajo predlaga druge možnosti (Hutchins, 1994).
Selektivnost za β2-adrenergične receptorje v spojinah z dolgim radikalom v amino skupini je odvisna od prisotnosti hidroksilnih skupin na položajih 3 in 5 benzenskega obroča. Torej, orciprenalin, terbutalin in podobna zdravila povzročajo sprostitev gladkih mišic bronhijev pri bolnikih z bronhialno astmo, vendar imajo v primerjavi z neselektivnimi zdravili veliko manjši učinek na srce. Učinki nekatoholaminskih derivatov feniletilamin so delno posledica sproščanja norepinefrina iz presinaptičnih končičev. Ker norepinefrin šibko vpliva na β2-adrenergične receptorje, se delovanje takšnih snovi posreduje predvsem z aktivacijo a- in β1-adrenergičnih receptorjev. Enake od teh spojin, ki nimajo hidroksilnih skupin, ne samo v benzenovem obroču, temveč tudi pri β-ogljikovem atomu stranske verige, delujejo izključno s sproščanjem norepinefrina.
Ker prisotnost polarnih substituentnih skupin v molekuli feniletilamina vodi do zmanjšanja topnosti maščob, nesubstituirane ali alkilirane spojine lažje prodrejo skozi krvno-možgansko pregrado in imajo zato osrednji učinek. To je na primer za efedrin, amfetamin in metamfetamin. Poleg tega, kot smo že omenili, odsotnost polarnih hidroksilnih skupin vodi do zmanjšanja adrenostimulirajočega učinka.
Delovanje kateholaminov je kratko. Če jih jemljemo peroralno, niso učinkovite, saj se v črevesni sluznici in jetrih popolnoma uničijo (Ch. 6). Za snovi z nehidroksilnimi skupinami v položajih 3 in 4 (ali vsaj eno od teh določb) COMT ne deluje, zato sta trajanje njihovega delovanja in biološka uporabnost ob zaužitju večja.
V spojinah z nehidroksilnimi substitucijskimi skupinami v benzenskem obroču se praviloma zmanjša α-adrenostimulirajoči učinek, β-adrenostimulacijski učinek pa skoraj ni; Poleg tega so takšne spojine lahko celo blokatorji β. Torej, metoksamin služi kot selektivni α-adrenostimulator, v velikih odmerkih pa - β-adrenergični blokator. Pomembna izjema je salbutamol, selektivni β2-adrenostimulator z substituentom v položaju 3:
Nadomestki atoma ogljika. MAO ne vpliva na spojine s takšnimi substitucijami. Če so na voljo podobne substitucije za nekateholaminske derivate feniletilamina, na katere COMT ne vpliva (glejte zgoraj), se T1 / 2 močno dvigne. Zato se trajanje delovanja, na primer efedrina in amfetaminov, meri ne v minutah, ampak v urah. Iz istega razloga zdravila z metilno skupino v položaju a (na primer meraminol) dolgo časa obstajajo v živčnih končičih, kar povzroča sproščanje norepinefrina iz njih.
Nadomestki atoma β-ogljika. Prisotnost hidroksilne skupine na tem atomu zmanjša osrednji učinek, predvsem zaradi zmanjšanja topnosti maščob. Vendar se hkrati učinki a- in beta-adrenostimulacije znatno povečajo. Na primer, lahko primerjate efedrin in metamfetamin: prvi povzroči veliko izrazitejšo ekspanzijo bronhijev in povečan krvni tlak in srčni utrip, a precej šibkejši kot psihostimulant.
Optična izomerija. Optični izomeri nastanejo kot posledica vnosa substituentov na a- ali β-ogljikovem atomu. Produkti levorotatorne substitucije na β-atomu so bolj aktivni proti perifernim organom (naravni izomeri / -adrenalina in / -noradrenalina sta 10-krat bolj aktivni kot sintetični d-adrenalin in d-noradrenalin). Nasprotno pa so dekstrorotatorni (d-) substitucijski produkti na atomu ogljika bolj aktivni kot levorotatorni (l-): d-amfetamin ima močnejši centralni (vendar ne periferni) učinek kot l-amfetamin.
Aktivacija adrenoreceptorjev in fiziološki učinki Uredi
Pomemben dejavnik, ki določa odziv organa na adrenergična zdravila, je gostota in razmerje α- in β-adrenergičnih receptorjev. Torej, v gladkih mišicah bronhijev obstajajo predvsem β2-adrenergični receptorji, zato norepinefrin skoraj ne zmanjša odpornosti dihalnih poti; nasprotno, izoprenalin in adrenalin sta močna bronhodilatatorja. V kožnih žilah so prisotni skoraj izključno a-adrenoreceptorji; zato norepinefrin in adrenalin povzročata zožitev teh žil, izoprenalin pa nanje skoraj nima vpliva. V žilah skeletnih mišic obstajajo tako α- kot β2-adrenergični receptorji; aktivacija prve povzroči vazokonstrikciju, drugega pa širitev. Prag za aktivacijo β2-adrenergičnih receptorjev z adrenalinom je nižji od praga a-adrenoreceptorjev, zato v fizioloških koncentracijah adrenalin predvsem povzroči širitev žil skeletnih mišic. V visokih koncentracijah adrenalin aktivira obe vrsti adrenergičnih receptorjev, prevladuje učinek α-adrenergičnih receptorjev (t.j. vazokonstrikcija).
Končna reakcija na adrenergična zdravila ni odvisna samo od njihovega neposrednega delovanja, temveč tudi od kompenzacijskih homeostatskih mehanizmov. Eden najbolj presenetljivih primerov je stiskalno delovanje a-adrenostimulantov. To dejanje spremlja aktivacija baroreceptorjev aortnega loka in karotidnega sinusa; posledično se zmanjša simpatični refleks in poveča se parasimpatični ton, kar vodi do zmanjšanja srčnega utripa. Ta refleksna reakcija je še posebej pomembna v primeru snovi, ki nimajo β-adrenostimulirajočega učinka. V pogojih, ki jih spremlja kršitev barorefleksa (na primer ateroskleroza), se lahko povečajo učinki adrenergičnih zdravil (Chapleau et al., 1995).
Posredno simpatomimetično delovanje Uredi
Dolga leta je veljalo, da učinki adrenergičnih zdravil nastajajo le zaradi neposredne stimulacije adrenergičnih receptorjev. Vendar pa je bilo treba takšne ideje opustiti, ko se je izkazalo, da se učinki tiramina in številnih drugih ne-kateholaminskih derivatov feniletilamina zmanjšajo ali izginejo po kronični desimpatizaciji, rezervoraciji ali dajanju kokaina. Nasprotno, v teh pogojih so se pogosto okrepili učinki eksogenega adrenalina, zlasti norepinefrina. Vse to je pripeljalo do domneve, da ima tiramin in podobne snovi posreden učinek - zajamejo jih adrenergični konci in izpodrinejo norepinefrin iz sinaptičnih veziklov ali ekstravezikularnih depojev. V tem primeru se norepinefrin sprosti od konca in deluje na postsinaptične receptorje; to pojasnjuje adrenergični učinek tiramina in podobnih spojin. Reserpinacija vodi do izčrpavanja kateholaminskih depojev, desimpatizacija pa vodi v smrt simpatičnih končičev; Seveda pod temi pogoji tiramin ne more delovati. Kokain zavira visoko afinitetni nevronski nosilec kateholaminov in nekaterih povezanih spojin; medtem ko tiramin in podobna zdravila ne morejo priti do adrenergičnega konca. Zato kokain blokira učinek zdravil posrednega delovanja (simpatomimetiki), vendar povečuje učinke snovi neposrednega delovanja (adrenostimulansi): ko njihovo ponovno zaužitje trpi, ostanejo dlje v sinaptični razcepu in delujejo na postsinaptične receptorje.
Najpogostejša metoda za količinsko določitev neposrednih in posrednih učinkov adrenergičnih zdravil je primerjava krivulj odmerka in učinka za organ z učinkom pred in po rezerviranju (Trendelenburg, 1972). Če se te krivulje ne spremenijo, potem zdravila imenujemo sredstva z neposrednim delovanjem ali adrenostimulansi; primera sta norepinefrin in fenilefrin. Če se učinki zdravil odpravijo z rezerpinacijo, potem pravijo iz posrednih sredstev ali simpatikomimetikov; tipičen primer je tiramin. Učinek nekaterih snovi na ozadju rezervoracije se zmanjšuje, vendar ni popolnoma odpravljen (to je, da so za dosego prejšnjega učinka potrebni veliki odmerki). Ti so mešani (z neposrednim in posrednim delovanjem) simpatikomimetiki. V različnih organih in pri različnih živalih se lahko razmerje med neposrednim in posrednim delovanjem močno razlikuje. Pri ljudeh to razmerje ni vedno znano..
Ker norepinefrin primarno stimulira receptorje za α- in β1-adrenergike, vendar veliko šibkejše kot β2-adrenergične receptorje, mnogi simpatikomimetiki (spomnimo se, da ta zdravila delujejo s sproščanjem norepinefrina) vplivajo predvsem na organe s prevlado a-adrenergičnih receptorjev in na srce. Hkrati imajo številne ne-kateholaminove spojine precej močan β2-adrenostimulirajoči učinek in se zaradi tega včasih uporabljajo. Torej, učinki efedrina so v veliki meri posledica sproščanja norepinefrina, vendar je sposoben odpraviti bronhospazem zaradi neposrednega vpliva na β2-adrenergične receptorje bronhijev; norepinefrin nima takega učinka. Nenazadnje nekatere spojine, ki niso kateholamin (npr. Fenilefrin) imajo pretežno neposreden učinek na adrenergične receptorje. Tako je nemogoče napovedati učinek takih spojin le na podlagi, da so sposobne bolj ali manj povzročiti sproščanje norepinefrina.
Lažni izbiri Uredi
Kot smo že omenili, simpatikomimetiki zajamejo simpatične končnice in izpodrivajo norepinefrin iz depoja. Izvedeni derivati feniletilamin brez hidroksilne skupine v β-ogljikovem atomu stranske verige se hitro odstranijo s koncev, toda tiste spojine, ki imajo to skupino ali jo pridobijo pod delovanjem dopamin-β-monooksigenaze, ostanejo v koncih razmeroma dolgo - izpodrivajo norepinefrin. Posledično se v sinaptičnih veziklih nabira relativno neučinkovita snov; ker število veziklov, ki po vzbujanju simpatičnega konca, vlijejo svojo vsebino v sinaptično razcepitev, ostane enako, je adrenergični prenos težaven.
Ta tako imenovana hipoteza lažnih mediatorjev nam omogoča razlago nekaterih nenavadnih učinkov zaviralcev MAO. V prebavilih pod delovanjem bakterijske tirozin hidroksilaze nastajajo feniletilaminski derivati. Eden od njih je tiramin, ki je podvržen oksidativni deaminaciji tako v prebavilih kot v jetrih in v sistemski obtok vnese le majhne količine. Zaviralci MAO zavirajo presnovo tiramina; posledično se njegova vsebnost v krvi poveča, zajamejo jo adrenergični konci (tukaj se tudi njeno razpadanje ob ozadju zaviralcev MAO zmanjša), se pod delovanjem dopamin-β-monooksigenaze pretvori v oktopamin in se v tej obliki kopiči v sinaptičnih veziklih, postopoma izpodrine norepinefrin. Posledično se po vzbujanju adrenergičnega konca iz njega sprosti zmanjšana količina norepinefrina skupaj z oktopaminom, snovjo, ki ima le šibek a-in-adrenostimulacijski učinek. Tako dolgotrajna uporaba zaviralcev MAO vodi do motenega prenosa adrenergike. Hkrati lahko pri bolnikih, ki prejemajo ta zdravila, uporaba sira, piva ali rdečega vina povzroči hudo hipertenzivno krizo. Ti in nekateri drugi izdelki, ki v proizvodnji uporabljajo fermentacijo, vsebujejo veliko količino tiramina (in v manjši meri tudi druge derivate feniletilamina). Ko je MAO v celicah prebavil in jeter zatiran, pomemben del tiramina vstopi v sistemski obtok, kar povzroči hitro in množično sproščanje norepinefrina. Posledično se krvni tlak močno dvigne - do razvoja zapletov, kot sta miokardni infarkt ali kap.
Biološki učinek adrenalina in norepinefrina je posledica adrenoreceptorjev (a1A, B, D, a2A, B, C, β1, β2, β3) - Pred časom zdravljenja so bili adrenoreceptorji uvrščeni med a1, a2, β1 in β2.
Vpliv na gladke mišice. Nasprotni učinki, ki nastanejo zaradi stimulacije a1- in β2-adrenergičnih receptorjev gladkih mišičnih celic, se razložijo z razlikami v mehanizmih prenosa signala znotraj celic. Stimulacija a1-adrenergičnega receptorja prek znotrajceličnega inozitol trifosfata (1P3) vodi v sproščanje kalcijevih ionov. Kalcij skupaj z beljakovinami kalmodulinom aktivira miozin kinazo, kar vodi v fosforilacijo kontraktilnega proteina miozina in povečan žilni tonus (vazokonstrikcija). A2-adrenergični receptorji lahko hkrati povzročijo krčenje celic gladkih mišic in aktiviranje fosfolipaze C (FLS) z uporabo β-podenot proteina Gj.
cAMP blokira aktivacijo miozin kinaze. β2 receptorji aktivirajo Gs proteine, kar vodi k povečanju stopnje tvorbe cAMP in vazodilatacije.
Vazokonstriktivni učinek adrenergičnih agonistov se uporablja pri dajanju adrenalina skupaj z lokalnimi anestetiki ali pri izdelavi kapljic za nos (naphazolin, oksimetazolin, ksilometazolin). Adrenalin se uporablja sistemsko za zvišanje krvnega tlaka med anafilaktičnim šokom in nujnim oživljanjem..
Bronhodilatacija. Ko se stimulirajo β2 receptorji (na primer fenoterol, salbutamol, terbutalin), se lumen bronhijev razširi. Ta učinek se uporablja pri zdravljenju bronhialne astme in kroničnega obstruktivnega bronhitisa, zato je bolje uporabiti zdravila za inhalacijo, da se izognemo neželenim sistemskim učinkom..
Tokolitsko delovanje. Blokirni učinek β2-adrenergičnih agonistov (na primer fenoterola) na kontraktilnost materničnih mišic se uporablja za preprečevanje krčenja v primeru splava. Vazodilatacija, ki je posledica stimulacije β2-receptorjev, vodi v refleksno tahikardijo v ozadju obstoječe tahikardije, ki jo povzroči stimulacija β1-adrenergičnih receptorjev.
Vpliv na delo srca. Kateholamini preko β1-adrenergičnih receptorjev krepijo vse srčne funkcije: kontrakcijsko silo (pozitiven inotropni učinek), kontrakcijsko frekvenco (kronotropni), ekscitabilnost (batmotropni), prevodnost (dromotropno). V prevodnem sistemu se aktivirajo kanali, odvisni od cAMP, ki pospešijo diastolično depolarizacijo, prag za aktiviranje akcijskega potenciala pa je dosežen že prej (B). cAMP aktivira protein kinazo A, ki fosforilira različne Ca2 + transportne proteine. Pospeši se srčna mišica; po vzbujanju iz zunajceličnega prostora več Ca2 + vstopi v celice preko kanalov tipa Ca2 + L in sprosti se Ca2 + iz sarkoplazemskega retikuluma (zaradi rjanodinskih receptorjev, RyR). Hitra sprostitev srčne mišice se zgodi s fosforilacijo troponina in fosfolambanom (aktivira CaP-odvisno ATPazo). Pri akutnem srčnem popuščanju lahko dajemo β-mimetike, pri kronični odpovedi pa jih ne dajemo.
Vpliv na presnovo. Stimulacija β2-adrenergičnih receptorjev v jetrih in skeletnih mišicah s povečanjem ravni cAMP vodi do razpada glikogena s tvorbo glukoze (glikogenoliza). Iz jeter glukoza vstopi v krvni obtok. Trigliceridi razpadejo v maščobnem tkivu in tvorijo maščobne kisline (lipoliza, posredovana receptorjema β2 in β3), ki prav tako vstopata v kri.