Zdravljenje inhibina

V moškem telesu bi moralo za pravilno delovanje vseh organov in sistemov vsako tkivo in žleza delovati kot ura. Od najmanjših motenj v proizvodnji hormonov se lahko razvijejo resne bolezni in težave s prokreacijo in potenco.

Inhibin - kaj je to?

Inhibin je nesteroidni beljakovinski hormon iz naddružine inhibinov in aktininov. Razlikujemo inhibin A in B, pri ženskah v jajčnikih se proizvaja prva možnost, pri moških pa le druga.

Pri predstavnikih močnega spola se ta hormon proizvaja v celicah Sertoli, ki se nahajajo v semenskih kanalih moških. Inhibin B v moškem telesu opravlja funkcijo uravnavanja izločanja FSH.

Običajno je raven tega hormona v povojih zelo visoka in doseže največ tri mesece, potem se to pomembno znižuje postopno in pri 6-10 letih je značilno najnižje stopnje.

Pri diagnozi se inhibin B široko uporablja pri preučevanju tkiva jajčnikov ali testisov, da potrdi ali izključi verjetnost nepravilnosti v razvoju spolovil, žlez ter potrdi spol otroka v spornih primerih.

Prav tako se preverja raven hormona, da se ugotovi anorhija - genetska nepravilnost, za katero je značilna odsotnost testisov, in kriptorhidizem - razvojne nepravilnosti, pri katerih se testisi ne spustijo v skrotum.

Pri odraslih moških se ta indikator preverja, da lahko spremlja spermatogenezo, določi stopnjo dela celic Sertoli, odgovornih za nastanek in zorenje spermatozoidov.

Skupaj s testosteronom, FSH in številnimi drugimi kazalniki inhibin B omogoča določitev kakovosti semenčic, koncentracije in gibljivosti sperme.

Inhibin ravni hormona B pri moških

Raven hormona pri močnejšem spolu se s starostjo spreminja. Po rojstvu raven inhibina narašča z vrhom v 2–3 mesecih življenja, nato pade na najmanj 6–10 let in se ponovno dvigne s približevanjem pubertete (največ v 1. in 2. stopnji Tannerja), nato pa pri odraslih hormon stabilno narašča in se s staranjem zmanjšuje moški.

Za vsako starost obstajajo določeni standardi za raven hormonov..

Najpogosteje se ta kazalnik uporablja pri ugotavljanju vzrokov moške neplodnosti. Za razliko od žensk je pri zrelih moških raven hormonov stabilna in ne ciklično niha.

Pri odraslem moškem je njegova norma približno enaka 480 pg / ml, če pa je spermatogeneza oslabljena, se raven lahko zmanjša. V večini primerov je norma 147-365 pg / ml.

Praviloma je bil med predstavniki močnejšega spola s težavami s kakovostjo sperme ta kazalnik opažen pri ravni manj kot 80 pg / ml. Po ustreznem zdravljenju pa se raven hormona ugotovi po dveh mesecih.

Uporaba inhibina B pri diagnozi moških bolezni reproduktivnega sistema

  • Diagnoza varikokele. Varikokela je pri moških dokaj pogosta bolezen, za katero so značilne krčne žile testisov, ki povzročajo motnje krvnega obtoka v tem organu, zaradi česar se ejakulatorni kanali ščipajo in poškodujejo, sperme se ne more izločati v običajnih količinah ali se postopek tvorbe sperme v celoti ustavi. S to boleznijo se raven inhibina B znatno poveča, s pravilnim zdravljenjem pa se ta kazalnik poveča, s popolnim okrevanjem se norma določi. Zato analiza ravni inhibina B omogoča visoko stopnjo natančnosti, da se ugotovi prisotnost varikokela v moškem telesu in učinkovitost njegovega zdravljenja.
  • Kršitev spermatogeneze pri moških - s slabim spermogramom je moškemu predpisana analiza za raven inhibina B, da ugotovi osnovni vzrok bolezni. V kombinaciji s študijo o folikle stimulirajočem hormonu je mogoče natančno reči o prisotnosti ali odsotnosti težav v procesu tvorbe sperme. To vam omogoča, da ugotovite vzrok moške neplodnosti in se z njo učinkovito spopadate..
  • Pri dečkih z nenormalnim razvojem spolovil. Na primer, bolezni kriptorhizem in anorhijo je treba diagnosticirati z analizo ravni inhibina B. Dejansko je pri dečkih raven tega hormona naravno znižana in s svojimi nenormalnimi kazalniki lahko sklepamo, da so otrokovi spolni organi nepravilno razviti in situacija se pravočasno popravi.
  • Pri mladostnikih in otrocih za določitev pospešene ali zapoznele pubertete. Obstaja norma ravni inhibina za vse starosti, če med raziskavo raven hormona ni normalna, potem lahko zdravniki sklepajo o pospeševanju ali upočasnitvi razvoja moških spolnih žlez in organov.
  • Za razjasnitev spola dojenčkov v spornih primerih. Za to se poleg določitve stopnje inhibina B vzporedno uporabljajo tudi kirurški posegi.
  • Z zmanjšanjem libida in potenci. Ker je ta hormon odgovoren za normalno delovanje spolovil in tvorbo sperme, kar posledično vpliva na fizično privlačnost moških.
  • Za izbiro tehnologije umetne oploditve. Moški se lahko s slabo kakovostjo sperme zateče k umetnim metodam spočetja, za to pa lahko uporabite:
  1. umetna oploditev (vnos sperme v jajcevod), če je sperma počasna, vendar sposobna preživeti;
  2. presaditev sperme neposredno v maternično votlino - se uporablja z zadovoljivo kakovostjo semenčic in imunokonfliktom posameznih partnerjev, kadar ženska maternična sluznica proizvaja kislino, ki uničuje spermo;
  3. IVF metode - uporabljajo se pri moški in ženski neplodnosti, celo nizka kakovost sperme z majhno količino sposobnih semenčic je primerna za uporabo te metode;
  4. Metoda ICSI je bolj zapletena metoda, podobna IVF, vendar tudi človek lahko postane oče, ko se uporablja, in v spermi sploh ni semen, glavna stvar je, da so v testisih, in to počnejo pri zaviranju B. Ta kazalnik pomaga narediti zaključek ali se v semenskih kanalih proizvajajo spermatozoidi. In če je tako, sodobne mikrokirurške metode omogočajo njihovo izolacijo iz testisov. To je postalo mogoče s uvedbo postopka TESE za azoospermijo, to je ekstrakcijo kakovostne sperme neposredno iz testisnega tkiva, za to je dovolj, da na pravo mesto vzamete le majhen kos mesa..

Tako raven inhibina B omogoča izbiro najustreznejše metode umetne oploditve, v primeru popolne odsotnosti semenčic pa ne zapravljajte svoje energije, zdravja, časa in financ za brezplodne poskuse spočetja.

Vzroki za inhibin B se zmanjšujejo

Če študija določi raven, manjšo od norme za fanta ali moškega v določeni starosti, potem to lahko kaže na kršitve, kot so:

  • anorhija;
  • kriptorhidizem;
  • kršitev spermatogeneze;
  • nenormalni razvoj spolnih žlez;
  • negativni učinek nekaterih zdravil, zlasti hormonskih;
  • izpostavljenost sevanju, toksinom, okužbam;
  • negativni učinki alkohola ali nikotina na moško telo.

Kako pravilno testirati na inhibin B

Za določitev ravni tega hormona pri moških se za analizo vzamejo venska kri in seme. Za pridobitev zanesljivih podatkov je treba skrbno upoštevati pravila za zbiranje gradiva za klinična preskušanja:

  • Dve uri pred analizo ne jejte, pijte samo čisto, negazirano, negazirano vodo;
  • dva dni ne jemljite nobenih hormonskih zdravil, zlasti androgenih in estrogenih;
  • izogibajte se fizičnemu in čustvenemu stresu eno uro pred raziskavo;
  • izključite alkohol in kajenje (vsaj 2–3 ure pred testiranjem).

Moško telo je zapleten, medsebojno povezan sistem, v katerem lahko pomanjkanje enega drobnega elementa povzroči resne zdravstvene težave..

Proteinski hormon inhibin B nastaja v celicah Sertoli, ki se nahajajo v semenskih kanalih testisov in je vključen v proces tvorbe sperme. Ta indikator je pri pravilni diagnozi številnih moških bolezni preprosto neprecenljiv, zlasti pri ugotavljanju vzroka moške neplodnosti.

Dovolj je darovati semensko tekočino in kri iz žile, pri čemer se držite pravil za odvzem materiala za klinična preskušanja, natančno pa lahko določite kakovost žleze, ki proizvaja spermo, od nje pa so odvisni potenca, libido in sposobnost, da postane oče..

Dermatovenerolog, urolog. Specializirano za zdravljenje cistitisa, prostatitisa, fonikulitisa, orhitisa, sifilisa in drugih bolezni urinskega in moškega reproduktivnega sistema.

Inhibin B pri moških - norma in patologija

Igibin "B" v moškem telesu sintetizirajo celice Sertoli, ki se nahajajo v polprevodnikih tubulov testisov. Raven njegove vsebnosti v krvi pomaga pri celoviti diagnozi nekaterih bolezni in pri zaključku o delovanju spolnih žlez in žlez centralnega živčnega sistema.

Fiziološki pomen

Inhibin "B" je biološko aktiven kompleksen protein, ki je eden od glavnih regulatorjev izločanja folikle stimulirajočega hormona (FSH) v sprednji hipofizi. Njegova regulativna vloga se uresničuje s sodelovanjem v osi hipotalamo-hipofize, ki je povezana s reproduktivnimi organi. To se naredi na naslednji način.

Hormon gonadoliberin ali hormon, ki sprošča gonadotropin (GnRH), se hipotalamični del možganov vsakih 0,5–2 ure sintetizira in izloči v obtočni sistem hipofize, kar v istem ritmu spodbudi izpust hipofize FSH v splošni krvni obtok. Slednje pa vpliva na proizvodnjo moškega spolnega hormona testosterona in s tem na spermatogenezo. Poleg tega FSH spodbuja tudi sintezo inhibina "B".

S pretirano aktivno spermatogenezo le-ta zavira proizvodnjo FSH hipofize, z nizko spermatogenezo pa koncentracija FSH v krvi naraste. Tako obstaja med obratnim FSH in inhibinom "B" obratno razmerje. Raven njegove koncentracije je v celoti skladna z volumnom testisnega tkiva, številom sertolijevih celic, ki prav tako uravnavajo postopek zorenja semenčic, in količino sperme. Zato laboratorijsko določanje serumske vsebnosti tega proteina omogoča zdravniku:

  • pridobiti predstavo o funkciji testisnega aparata in ustreznosti spermatogeneze;
  • olajšati diferencialno diagnozo med anorhizmom (pomanjkanje testisov) in kriptorhizmom (zadrževanje testisov v trebušni votlini med razvojem genitalnih organov);
  • podajte domnevo o prisotnosti določenih bolezni reproduktivnega, endokrinega ali centralnega živčnega sistema;
  • spremljati učinkovitost zdravljenja varikokele (razširitev žil semenčic);
  • oceniti izvedljivost vzorčenja semenčic za IVF.

Vsebnost seruma

Pri otrocih po rojstvu se količina inhibina "B" poveča. Najvišjo raven doseže pri starosti treh mesecev, po kateri se postopoma zmanjšuje na 6-10 let. Običajno, glede na starost, njegova koncentracija v krvi dečkov pred puberteto kaže na funkcionalno sposobnost tkiva testisov. Ta indikator se uporablja za določanje spola (v dvomljivih primerih) in zgodnje odkrivanje odstopanj od normalnega razvoja genitalnih žlez..

Tabela 1 - Povprečni starostni kazalniki ravni inhibina "B" v krvnem serumu

AGE (leta)MINIMALNA VSEBINA (ng / l)NAJVEČJA VSEBINA (ng / l)
do 735,0182,0
7 - 962,0338,0
9 - 1178,0323,0
10–1467,0304.0
15 in več120,0470,0

Povprečne normalne ravni inhibina "B" pri odraslih moških so 148-365 ng / l. Njegova vsebnost v krvi je večinoma konstantna in ni podvržena cikličnim nihanjem, za razliko od žensk, včasih pa največjo količino opazimo zjutraj.

Preseganje norme vsebnosti inhibina "B" v krvi je lahko, kadar:

  1. Zakasnjen spolni razvoj.
  2. Zdravljenje z zdravili, ki zavirajo delovanje androgena.

V drugih primerih je pri ocenjevanju rezultatov analiz pri moških pomembno le znižanje ravni. Pojavi se lahko kot posledica:

  1. Prezgodnja puberteta.
  2. Motnje zgodnjih faz spermatogeneze.
  3. Prisotnost hipo- ali hipergonadotropnega hipogonadizma.
  4. Nalezljivi in ​​strupeni dejavniki.
  5. Sprejem hormonskih zdravil, vključno z moškimi kontraceptivi.
  6. Učinki radioaktivnega sevanja.
  7. Prisotnost tumorjev hipotalamično-hipofiznega sistema.

V nekaterih primerih odstopanje od norme kazalcev koncentracije inhibina "B" posreduje z jemanjem zdravil, ki spreminjajo raven androgenov in FSH v krvi.

Vloga inhibina B pri uravnavanju spermatogeneze in njegov klinični pomen pri moški neplodnosti

N.P. Likhonosov 1, A.Kh. Ayub 1, A.Yu. Babenko 12, S.Yu. Borovec 1
1 FSBEI HE "Prva državna medicinska univerza Sankt Peterburga po imenu akademika I.P. Pavlova, Ministrstvo za zdravje Rusije, Sankt Peterburg;
2 Nacionalni medicinski raziskovalni center FSBI, imenovan po V.A. Almazova »Ministrstvo za zdravje Rusije, St.

Uvod

Neplodnost je eden najpomembnejših zdravstvenih in socialnih problemov sodobne andrologije. Leta 2000 je Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) pri standardizaciji raziskav in diagnozi neplodnih parov neplodnost v zakonski zvezi opredelila kot odsotnost nosečnosti pri ženski eno leto ali več pri spolno aktivnem paru, ki ne uporablja kontracepcijskih metod. Po podatkih WHO se je razširjenost neplodnosti v zadnjih dveh desetletjih povečala za 50% in dosegla 50 milijonov parov po vsem svetu [1, 2]. Izolirani faktor neplodnosti moških doseže 20% vseh neplodnih parov, poročeni pari s kombinirano moško in žensko neplodnostjo predstavljajo dodatnih 30-40% celotnega števila neplodnih populacij [3].

Nezmožnost reprodukcije potomcev poslabša tudi duševni status neplodnih moških in žensk [4]. Trenutno znanstveniki in kliniki zelo pozorno spremljajo nove metode diagnoze in zdravljenja neplodnosti. Robert Edwards, ki je predlagal tehnologijo umetne oploditve, je prejel Nobelovo nagrado za fiziologijo ali medicino za leto 2010. V družbi so vsi uspehi, doseženi v reproduktologiji, spoštovani in jim zaupajo. V evropskih državah se približno 15% parov obrne na reproduktologe zaradi neplodnosti ali subfertilnosti [1]. Hkrati v 50% primerov ni mogoče doseči uspešne nosečnosti po več ciklusih zdravljenja [5], kar še enkrat poudarja pomen, večji družbeni pomen problema neplodnosti in potrebo po nadaljnjem izboljševanju diagnostičnih metod in zdravljenja tega stanja.

Moško neplodnost običajno povzroči kombinacija več dejavnikov, vključno z endokrinimi motnjami, ki jih povzroča negativni vpliv onesnaženega okolja, proces kopičenja prostih radikalov v telesu, pa tudi genetske in druge motnje. Moški reproduktivni potencial se zmanjšuje predvsem zaradi dejavnikov, kot so prirojene ali pridobljene bolezni genitourinarnih organov, maligne bolezni, okužbe sečil in reproduktivnega sistema, vročina v skrotumu (na primer zaradi varikokele), endokrinopatija, genetske motnje, imunološki dejavniki [6].

Razširjenost neplodnosti v zakonski zvezi zaradi moškega faktorja neplodnosti se povsod povečuje. Torej, v Ruski federaciji je bilo leta 2013 registriranih 42 326 bolnikov z moško neplodnostjo, leta 2003 pa le 22 647. Tako je v 10 letih povečanje znašala 86,9% [7]. Najhujša oblika moške neplodnosti je azoospermija, ki jo opazimo v 10-15% primerov [5, 8]. Pogostost neobstruktivne ali sekretorne azoospermije prevlada nad pogostostjo obstruktivnih in predstavlja 80-90% vseh primerov. Zaradi azoospermije z neznano etiologijo je preprečevanje in zdravljenje oteženo zaradi nezadostnega poznavanja morfogenetskih mehanizmov njegove patogeneze. Trenutno obstajajo določeni diagnostični algoritmi za moško neplodnost, vendar je bistvenega pomena povečati njeno učinkovitost.

Vloga inhibina B pri uravnavanju spermatogeneze

Ena od ekspresnih metod za diagnosticiranje neplodnosti pri moških je lahko določanje inhibina B v krvni plazmi, ki ga proizvajajo celice Sertoli in je hormon strukture beljakovin. Znano je, da sinhronizira delo osi hipotalamo-hipofize-gonade skupaj s foliklo stimulirajočim hormonom (FSH) [9, 10]. Poleg tega inhibin B velja za marker motene spermatogeneze pri moških.

Sprednja hipofiza uravnava reproduktivni sistem s pomočjo gonadotropnih hormonov - luteinizirajočega hormona (LH) in FSH. Pri LH so glavne ciljne celice pri moških leydigove celice, ki izločajo testosteron. FSH primarno stimulira Sertolijeve celice v testisnih seminifernih tubulih. Intrastekularni testosteron, ki ga sintetizira LH, kot tudi stimulacija celic Sertoli s FSH so najpomembnejši mehanizmi za spodbujanje spermatogeneze pri moških. Regulacija koncentracije FSH v krvni plazmi poteka prek mehanizmov negativnih povratnih informacij, inhibin B. pa je glavni regulator. Koncentracija inhibina B je običajno 25–325 pg / ml (v povprečju 140 pg / ml) [11].

Splošno je sprejeto, da raven inhibina B v krvni plazmi odraža funkcionalno stanje spermatogenega epitelija in je vključena v negativno reverzno regulacijo osi hipofize - gonada [9, 10]. Vendar pa rezultati študije imunokalizacije inhibinskih podenot in proizvodnje inhibina B in vitro in / ali in vivo kažejo na bolj kompleksno in v veliki meri kontroverzno vlogo inhibina B. Nedavne študije so pokazale, da zarodne celice in morda celo Leydigove celice sintetizirajo inhibin [12 ]. Najverjetneje je mesto sinteze inhibina odvisno od starosti in od podenote. V embrionalnem obdobju so bile imunološke metode v celicah Leydig in Sertoli odkrite podenoti a in b [13]. V kultiviranih testisnih celicah dečkov v prepubertalnem obdobju je izločanje inhibina spodbujalo tako visoko čist LH kot rekombinantni FSH [14]. Pri odraslih moških so v testisih našli podenote a in b v celicah Sertoli in Leydig [15]. Domnevamo, da podenoto a sintetizirajo celice Sertoli, podenoto b pa sintetizirajo spermatociti [12].

Tako lahko dve podenoti, ki sestavljata inhibin B, sintetizirata v različnih celicah. Inhibin in aktivin sta vključena v regulacijo proizvodnje FSH. Inhibin je heterodimerni glikoprotein, ki ga sestavljata α in β podenota in spada v družino transformirajočega rastnega faktorja v (TGFP). Obstajata dve obliki p-podenot - rL in rB. Kompleks arL se imenuje inhibin L, arv kompleks pa inhibin B. Proste a-podenote običajno ne vplivajo na sintezo FSH [16, 17]. Activin L je homodimer rL podenot (rLrL), Activin B je homodimer PB podenot (rbrv), L Activin pa je heterodimer r podenot (rLrB). Spadajo tudi v družino TGFp. Biološka vloga teh molekul je spodbujanje izločanja FSH, medtem ko inhibin blokira sproščanje FSH, ki ga stimulira aktivin, z nekonkurenčno inhibicijo. Androgeni, FSH in inzulinu podoben rastni faktor-1 povečajo izločanje inhibina B [18].

Klinični pomen določitve inhibina B

Trenutno se za oceno stanja spermatogeneze uporablja spermogram, določi se koncentracija FSH v krvni plazmi, ponekod se opravi biopsija testisa, da se ugotovi vzrok motenj spermatogeneze: patologija testisov ali obstruktivna motnja. Poleg tega so za natančnejšo diagnozo vzrokov moške neplodnosti potrebni dodatni zanesljivi markerji spermatogeneze. Kot tak marker je bila predlagana plazemska koncentracija inhibina B. Koncentracija inhibina B v krvni plazmi se pri neplodnih moških močno zmanjša, razen primerov obstruktivne azoospermije ali oslabljene spermatogeneze v nekaterih fazah [12, 19].

Diagnostična natančnost FSH je omejena s tem, da se z blokadno spermatogenezo v kasnejših fazah izločanje tega hormona ne spremeni. Poleg tega je izločanje FSH lahko normalno tudi pri bolnikih s serticelarnim sindromom ali z zmanjšano spermatogenezo. Dejansko FSH v plazmi ni popolnoma zanesljiv pokazatelj, ki vpliva na izbiro bolnikov z azoospermijo in ki zahtevajo biopsijo testisov (TESE) [20, 21]. Ta postopek je invaziven in je povezan z možnim tveganjem zapletov [22]. Poleg tega biopsijski material ni vedno reprezentativen za vsa tkiva testisov [23]. Vzorčenje TESE in kasnejša histološka analiza vzorcev biopsije pogosto kažeta večjo variabilnost v spermatogenezi.

Ta heterogenost je še bolj opazna pri bolnikih z oslabljeno spermatogenezo, pri katerih najdemo mesta tkiva s konzervirano in žariščno oslabljeno spermatogenezo. Hkrati verjetnost pridobivanja semenčic s tradicionalno biopsijo testisa (TESE) ne presega 20-30%. Glede na zgoraj navedeno je uporaba inhibina B kot učinkovitega napovedovalca popolne odsotnosti zarodnih celic v testisu ali ne tako resnih motenj spermatogeneze velikega kliničnega pomena. Vendar pa ni jasnih kliničnih priporočil, ki bi kazale na potrebo po določitvi inhibina B v krvni plazmi za vse bolnike z azoospermijo, pa tudi za druge oblike motenj spermatogeneze [24].

Da bi ugotovili diagnostični pomen inhibina B v krvni plazmi, so izvedli številne klinične študije. V enem od njih je bilo dokazano, da se je pri moških srednjih let z idiopatsko neplodnostjo vsebnost inhibina B v Leydigovih celicah povečala za 7,8-krat v primerjavi z zdravimi moškimi podobne starosti. Poleg tega je vsebnost inhibina B v Leydigovih celicah pri zdravih starejših moških nekoliko nižja kot v sindromu Sertoli-ce z disgenetskimi celicami Sertolija. Ko se poškodbe spermatogenega epitelija razvijejo, opazimo zmanjšanje celotnega števila testisnih celic, vključno s celicami Leydig in Sertoli, in posledično izumrtje sinteze inhibina B (s cevasto atrofijo) [25]. Proučevali smo tudi proizvodnjo inhibina B ob ozadju spermatogeneze, ki spodbuja spermatogenezo z rekombinantnim zdravilom FSH. Domnevalo se je, da bi lahko inhibin B označeval funkcijo sertolijevih celic, odvisne od FSH. To bi razkrilo podskupino bolnikov z neplodnostjo, za katere bi bilo zdravljenje s FSH upravičeno in učinkovito [25].

V drugi študiji, nadzorovani s placebom, zdravljenje s FSH v odmerku 150 ie dnevno 12 tednov ni povzročilo pomembnega povečanja proizvodnje inhibina B pri neplodnih moških in ni bilo izboljšanja parametrov spermograma ali povečanja pogostosti spontane nosečnosti [26]. Po drugi strani se je pri 11 bolnikih z oligozoospermijo, zmernim zmanjšanjem spermatogeneze in normalne ravni FSH in inhibina B v krvni plazmi, ki se zdravijo s FSH v odmerku 75 ie vsak drugi dan tri mesece, vsebnost inhibina B znatno povečala v krvni plazmi oz. vendar se je koncentracija sperme povečala le pri šestih bolnikih [27]. Kot rezultat tega je bilo sklenjeno, da pri večini neplodnih moških določanje inhibina B v krvni plazmi nima velike napovedne vrednosti.

Preučevali smo učinek zdravljenja gonadotropinskega hormona (GnRH) na hipogonadotropni hipogonadizem na izločanje inhibina B. Pred začetkom zdravljenja z GnRH je bil nivo inhibina B v plazmi v prepubertalnem območju in se je med pulzno terapijo znatno povečal [28, 29]. Tako kot v primeru fiziološke pubertete se tudi med zdravljenjem inhibin B in FSH pojavi negativna povratna informacija, ki se potrdi z vzpostavitvijo negativne korelacije med tema dvema parametroma [28]. Dolgotrajno zdravljenje z GnRH ne poveča ravni inhibina B. To še enkrat dokazuje, da so skupaj s FSH pri uravnavanju izločanja inhibina B vključeni tudi lokalni dejavniki testisov [29].

Drugi raziskovalci so predlagali oceno ravni inhibina B v krvni plazmi kot napovedovalec doseganja cilja, da bi med biopsijo testisov pridobili potrebno število sposobnih živih semenčic. V raziskavi je sodelovalo 52 bolnikov. Ocena serumskega FSH in inhibina B v krvni plazmi je pokazala visoko diagnostično občutljivost (75%) in specifičnost (73%) pri prepoznavanju bolnikov, katerih cilj biopsije testisov je bil dosežen, in le 25% za vrednosti teh kazalcev - v primerih normalne vrednosti FSH in inhibin B - če sperme niso odkrite v materialu za biopsijo. Po drugi strani so sperme v biopsiji testisov odkrili v 38% primerov z nivojem inhibina B pod 30 pg / ml, zato nam rezultati ne omogočajo, da priporočamo določitev ravni FSH v plazmi in nivoja inhibina B kot neodvisnega izoliranega napovedovalca biopsije testisov.

Nekateri raziskovalci menijo, da je inhibin B v krvni plazmi primernejši marker spermatogeneze v primerjavi z oceno indeksov inhibina B / FSH, inhibina B / testosterona in drugih hormonskih študij, ki ocenjujejo moško neplodnost [23]. V študiji na 70 moških (povprečna starost 31,2 ± 7,5 let), ki so poiskali zdravniško pomoč zaradi neplodnosti, so ovrednotili plazemske ravni inhibina B, FSH, LH in testosterona. Kontrolno skupino je sestavljalo 12 moških (povprečna starost 32,1 ± 8,8 let). Pri diagnozi moškega faktorja neplodnosti smo določili indekse inhibina B / FSH in inhibina B / testosterona in ocenili njihovo korelacijo s količino spermograma in testisov. Prav tako so preučevali razmerje med kazalci spermograma in ravni hormonov za različne vzroke moške neplodnosti [30].

V tej študiji so ugotovili močno negativno povezanost med ravnijo LH in FSH ter spermogramom in volumnom testisov. Med vsebnostjo inhibina B, FSH in koncentracijo LH v krvni plazmi so opazili pomembne negativne povratne informacije. Ugotovljeno je bilo pomembno pozitivno razmerje med nivojem inhibina B in testosterona v krvni plazmi. Indeks inhibina B / FSH in tudi inhibin B sta kazala na pomembno korelacijo med indeksom spermograma in volumnom testisov, vendar je bila povezava med indeksom inhibina B / testosterona in parametri spermograma in velikostjo testisov nepomembna. Avtorji študije so ugotovili, da je raven inhibina B v krvni plazmi občutljivejši marker moške neplodnosti kot indeks inhibina B / FSH in nivo spolnih gonadotropnih hormonov, ne glede na etiologijo [30]. V drugi večji študiji na Danskem so raziskovalci potrdili tudi diagnostični pomen ocene indeksa Inhibin B / FSH [31].

Avtorja sta se dotaknila pomembnega vidika sodobne medicine, in sicer problema referenčnih intervalov. Zaradi dejstva, da so referenčne vrednosti za večino spolnih hormonov ocenjene v splošni, heterogeni populaciji, ne da bi določili plodni status, smo raziskavo izvedli v treh skupinah. Stopnji inhibina B in FSH v plazmi sta bili določeni pri 289 moških z ugotovljeno idiopatsko neplodnostjo in število sperme manj kot 20 milijonov / ml v spermogramu.

Primerjava je bila narejena s podatki kontrolnih skupin, v katere je bilo vključenih 303 zdravih moških (kontrolna skupina 1) s spermogramom več kot 20 milijonov / ml v spermogramu in 307 zdravih moških z neznanim statusom plodnosti (kontrolna skupina 2). Pri primerjavi teh dveh skupin so zdravi plodni moški (skupina 1) pokazali znatno višje ravni inhibina B v plazmi in nižje ravni FSH kot moški iz skupine 2. Zato so imeli tudi bolniki iz skupine 1 višje vrednosti indeksa inhibina B. / FSH. Vrednosti inhibina B in FSH so bile nižje za 2,5% v primerjavi z zdravimi plodnimi moškimi pri 48 in 51,9% moških iz skupine z idiopatsko neplodnostjo in pri 13,7 in 12,5% moških iz skupine zdravih z neznanim plodnim statusom.. V 50% moških v skupini z idiopatsko neplodnostjo in v 10,6% v skupini zdravih moških z neznanim statusom plodnosti je bila raven FSH za 2,5% višja kot pri zdravih plodnih moških.

Pri primerjavi kazalnikov pri moških z idiopatsko neplodnostjo pri zdravih moških iz splošne populacije z neznanim plodnim statusom je imela raven FSH pomembnejšo prognostično vrednost v primerjavi z inhibinom B in indeksom inibina B / FSH. Toda pri primerjavi moških z idiopatsko neplodnostjo in zdravih plodnih moških sta bila inhibin B in FSH primerljiva, razmerje inhibina B / FSH pa je imelo večji statistični pomen. Raziskovalci so ugotovili, da raven inhibina B in FSH v krvni plazmi dobro korelirata s količino sperme v ejakulatu in imata pomembno vlogo serumskih markerjev spermatogeneze. Tako ima določitev ravni FSH v plazmi nekoliko večjo prognostično vrednost kot določitev ravni inhibina B. Vendar je odkrivanje razmerja inhibina B / FSH v krvni plazmi bolj informativno. Avtorja poudarjata pomen prepoznavanja teh markerjev kot dodatnih diagnostičnih orodij za neplodnost moških [31].

Zaključek

Razvoj specifične in občutljive metode za določanje ravni inhibina B v krvni plazmi je privedel do boljšega razumevanja biologije inhibina B in mehanizmov uravnavanja spermatogeneze, zlasti nadzora nad izločanjem FSH. Razpoložljivi podatki nam omogočajo, da inhibin B obravnavamo kot funkcionalni marker spermatogeneze, saj je vključen v regulacijo hipofize - gonadalnega sistema. Kljub temu je danes njegov izolirani klinični pomen precej dvomljiv, kar ne omogoča, da priporočamo definicijo tega hormona vsem moškim s sumom na neplodnost. Hkrati so podatki, dobljeni pri izračunu indeksa inhibina B / FSH, lahko koristni pri celovitem pregledu bolnikov za razjasnitev taktike zdravljenja in diagnostike, tudi pred biopsijo testisov. Vendar določanje koncentracije inhibina B v krvni plazmi ne daje popolnega zaupanja v učinkovitost tega testa. Hkrati pomena določitve ravni inhibina B v krvni plazmi v znanstvenih in eksperimentalnih študijah ni mogoče zanikati, saj je označevalec zgodnje poškodbe testisa in ga je mogoče uporabiti v klinični praksi, zlasti s kompetentno oceno v povezavi z drugimi kliničnimi in endokrinimi dejavniki lezije spermatogeni epitelij.

Inhibin B

Inhibin B je biološko aktiven glikoprotein in eden najpomembnejših označevalcev reproduktivne funkcije pri ženskah in moških. Študija ravni inhibina B se aktivno uporablja pri diagnozi reproduktivne funkcije, zlasti za oceno delovanja jajčnikov in oceno spermatogeneze.

Ta test se uporablja za diagnosticiranje tumorjev jajčnikov, granuloznih celic in mucinoznih tumorjev, kot sredstvo za spremljanje bolnikov z opredeljenimi novotvorbami jajčnikov, med diferencialno diagnozo anarhije in kriptorhidizma ter diagnozo motenj pri spolnem razvoju. Analiza se pogosto uporablja pri diagnozi neplodnosti in verjetnosti zanositve, zlasti z njeno pomočjo za oceno jajčne rezerve jajčnikov, napoved rezultatov umetne oploditve. Indikacija za analizo je sum na granulozno celico in mucinozni rak jajčnikov, izvaja se tudi pred in po zdravljenju. Analiza je potrebna tudi za znake nenormalnega razvoja spolnih žlez pri dečkih, dvoumnih spolnih značilnosti pri otrocih.

Za izvedbo študije se kri odvzame iz vene. V prvi polovici dneva morate na prazen želodec vzeti analizo, vsaj 2-4 ure po jedi. Na dan je prepovedano piti alkohol in ne morete jemati zdravil. Če je namen analize preučiti reproduktivno funkcijo ženske, se krvi odmerja strogo tretji dan cikla.

Rezultati testov so količinsko opredeljeni. Navajajo tako podatke o ugotovljeni koncentraciji inhibina B v vzorcu krvi, kot tudi normalne vrednosti. Razlikujejo se pri moških in ženskah. Povišane stopnje pri ženskah lahko govorijo o tumorjih na jajčnikih, nižje pa o zmanjšanju jajčne rezerve in funkcije jajčnikov, menopavzi, anoreksiji in številnih drugih težavah. Pri moških lahko znižana raven inhibina B govori o anorhiji, oslabljeni spermatogenezi in nerazvitosti spolnih žlez..

Inhibin B je biološko aktiven glikoprotein. Njegova raven v krvi je pokazatelj kakovosti dela moškega in ženskega reproduktivnega sistema. Njeni zvišani kazalniki pri ženskah kažejo na rast tumorja na jajčnikih, zmanjšan pa na anoreksijo, začetek menopavze ali zmanjšanje rezerve jajčnikov v jajčnikih. Pri nizki ravni inhibina B se moški diagnosticirajo z nezadostnim razvojem spolnih žlez, anorhijo ali moteno proizvodnjo sperme..

Zakaj uporabljati test za hormon inhibin B?

Rezultati tega laboratorijskega testa se uporabljajo za:

  • diagnoza mucinoznih in granuloznih celičnih tumorjev v jajčnikih;
  • diagnoza vzrokov neplodnosti pri moških in ženskah;
  • predvidevanje rezultatov postopka umetne oploditve;
  • določitev vzrokov za razvoj nenormalnih spolnih značilnosti pri otrocih.

Rezultati analize so predstavljeni v dekodiranju v količinski vrednosti z navedbo v tabeli kazalnikov norme ločeno za moške in ženske. Če jih želite pridobiti, morate iz vene darovati kri iz praznega želodca. Dan pred zbiranjem biološkega materiala v našem centru morate prenehati kaditi in uživati ​​alkohol. Ženskam priporočamo darovanje krvi za določitev ravni inhibina B, AMH in FSH tretji dan cikla.

SPLOŠNA PRAVILA ZA PRIPRAVO NA ANALIZO KRVI

Pri večini raziskav je priporočljivo darovanje krvi zjutraj na prazen želodec, to je še posebej pomembno, če se izvaja dinamično spremljanje določenega indikatorja. Prehranjevanje lahko neposredno vpliva tako na koncentracijo preučenih parametrov kot na fizikalne lastnosti vzorca (povečana motnost - lipemija - po zaužitju mastne hrane). Po potrebi lahko darate kri čez dan po 2-4 urah posta. Tik pred odvzemom krvi je priporočljivo, da popijete 1-2 kozarca mirne vode, to bo pomagalo zbrati količino krvi, potrebno za študijo, zmanjšati viskoznost krvi in ​​zmanjšati verjetnost nastanka strdka v epruveti. Treba je izključiti fizično in čustveno obremenitev, kajenje 30 minut pred raziskavo. Kri za raziskave se jemlje iz žile.

Zavirajte, kaj je to

Inhibin je peptid, sestavljen iz dveh podenot. Obstajata dve obliki hormona - inhibin A in inhibin B. Pri ženskah se hormon sintetizira v foliklih, pri moških pa - v polsemeroznih tubulih testisov (Sertolijeve celice). Med nosečnostjo je glavni proizvajajoči organ inhibina A posteljica. Če inhibin A najdemo predvsem pri ženskah (njegova funkcija pri moških ni znana), potem je glavna oblika inhibina, ki kroži v krvi pri moških, inhibin B. V klinični praksi se uporabljajo samo diagnostični seti za odkrivanje dimernih oblik inhibina A in B v krvnem serumu, saj samo dimerne oblike inhibina so biološko aktivne. Inhibin selektivno zavira sproščanje FSH iz sprednje hipofize in ima parakrinski učinek v žlezah.
Raven inhibina A ostane na začetku folikularne faze nizka, nato se začne naraščati proti koncu folikularne faze in doseže maksimum na sredini lutealne faze. Ravni estradiola in inhibina A medsebojno korelirata med folikularno fazo (od –14 dni do 2 dni menstrualnega cikla). Približno teden dni po nastanku žrela korpusov se začne njegov obratni razvoj in izločajo se manj estradiola, progesterona in inhibina A. Padec ravni inhibina A odpravi njegov blokirni učinek na hipofizo in izločanje FSH. Kot odgovor na povečanje ravni FSH se končno oblikuje bazen antralnih foliklov, iz katerega se bo v prihodnosti razvil prevladujoči folikul.
Pri ženskah, ko se starajo, pride do zmanjšanja koncentracije inhibinov A in B. Ko število dozorelih foliklov v jajčnikih pade pod določen prag, opazimo znižanje koncentracije inhibina, kar vodi v zvišanje ravni FSH.
V zadnjih dveh letih je bil v postopkih IVF za ocenjevanje jajčne rezerve uporabljen nov marker, inhibin B. Ovarijska rezerva je sposobnost jajčnikov, da se odzovejo na gonadotropinsko stimulacijo z zadostnim številom zrelih jajčec, primernih za oploditev v postopku IVF. Koncentracija inhibina B, izmerjena 3. dan cikla, napoveduje odziv jajčnikov na stimulacijo gonadotropinov v IVF ciklih. Pri ženskah z zmanjšano stopnjo inhibina B je potrebno povečati odmerek eksogenega hCG v ciklu stimulacije superovulacije, manj prejeti oocitov, manj prenesenih zarodkov na cikel, manjšo stopnjo nosečnosti in 11-krat večjo pogostost prezgodnjih splavov v primerjavi z ženskami z inhibinom B je bilo normalno. Merjenje inhibina B omogoča neposredno natančnejšo oceno delovanja jajčnikov kot FSH.
Inhibin B je označevalec delovanja celic Sertoli in funkcije zunanjih testisov (stanje spermatogeneze). Inhibin B je neposredni marker spermatogeneze. Njegova koncentracija pri zdravih moških je ponavadi manjša od 480 pg / ml, za razliko od žensk pa je konstantna (ne nosi cikličnih nihanj). Toda v patoloških situacijah (neplodnost) se lahko raven inhibina B zmanjša. Pokazalo se je, da je bila koncentracija inhibina B v serumu nižja od 80,0 pg / ml v 100% pregledanih z vsebnostjo semenčic v semenu manj kot 20 milijonov / ml, FSH pa višji od 10 U / l (glej sliko). Pri moških, ki se zdravijo zaradi varikokele, se je raven inhibina B v krvnem serumu močno zvišala, medtem ko se vsebnost FSH, LH in testosterona v celotnem obdobju opazovanja ni spreminjala. To dokazuje, da se inhibin B lahko uporablja za spremljanje zdravljenja bolnikov z varikokelo. Inhibin B natančno napoveduje uspešnost postopka TESE pri azoospermiji. Njena nizka koncentracija kaže na neprimerno proizvodnjo sperme in lahko izključi kirurški postopek (TESE) za preživetje sperme.
Inhibin B je glavni kazalnik testa EFORT (test eksogenega rezervnega jajčnika FSH) - test funkcionalne rezerve jajčnikov).

EFORT Test funkcionalne rezerve jajčnikov

(Eksogeni test rezerve jajčnikov FSH)
Bistvo testa: Merjenje fiziološkega odziva jajčnikov na vnos folikle stimulirajočega hormona. Hiter in natančen test rezerve funkcije jajčnikov.
Za moške se lahko opravi test za rezervo testisov, podoben testom EFORT..
Indikacije:

  • neuspešni poskusi IVF, nezadostna reakcija na stimulacijo;
  • neplodnost neznanega izvora;
  • skrajšanje menstrualnega cikla;
  • težave z oploditvijo;
  • opaž na koncu cikla;
  • predoperativna priprava (za operacije na maternici in jajčnikih);
  • mejne ali povišane vrednosti FSH;
  • predmenopavzo.

Določanje zmanjšanja rezerve jajčnikov vam omogoča, da določite:

  • Indikacije za IVF
  • Potreba po hitrem IVF
  • Indikacije za IVF z darovanim jajcem
  • Tveganje za nastanek zgodnje menopavze (oziroma razvoj osteoporoze, srčno-žilnih zapletov)
  • Količina operacije na jajčnikih

Test obstaja v dveh različicah:
Preprost test EFORT
Napredni test EFORT

Kako je podana analiza:
Pacient dvakrat odmeri kri za inhibin B. Prvič je na dan cikla, ki ga predpiše zdravnik (običajno 3 dni cikla). V istem je običajno imenovati spremembe in druge hormone: LH, FSH. Po vzorčenju krvi za analizo damo injekcijo zdravila Gonal-F. Drugič bolnik po 24 urah da kri. Tako dobimo dve številki inhibina B - pred in po stimulaciji Gonalom-F. Specifične vrednosti obeh kazalcev nam omogočajo oceno funkcionalne rezerve jajčnikov.

Prvi dan testa:

  • krvodajalstvo za inhibin B
  • subkutano dajanje zdravila Gonal-F

Prvi dan testa:

  • krvodajalstvo za inhibin B, LH, FSH, AMH
  • subkutano dajanje zdravila Gonal-F

  • krvodajalstvo za inhibin B
  • krvodajalstvo za inhibin B, AMH
Preprost test EFORT
Napredni test EFORT

Pri načrtovanju IVF (IVF) je priporočljivo določiti raven AMH / MIS v okviru testa EFFORT (skupaj z inhibinom B pred in po stimulaciji z Gonal-F oziroma 3. in 4. dan menstrualnega cikla). V tem primeru se raven inhibina B poveča, raven AMH / MIS pa zmanjša.

Anti-Muller hormon (zaviralna snov Muller),
AMH / MIS, anti-mullerijski hormon / mullerian-inhibicijska snov)

VKLJUČENO V TEKO RAZŠIRANEGA UČINA - PRESKUS ZA FUNKCIONALNO REZERVACIJO ZADEV
Hiter in natančen test rezerve funkcije jajčnikov.

  • neuspeli poskusi IVF, nezadostna reakcija na stimulacijo
  • neplodnost neznanega izvora
  • težave z oploditvijo
  • mejne ali povišane vrednosti FSH

Mullerjeva zaviralna snov - MIS (znan tudi kot anti-muller hormon - AMH) je dimerni glikoprotein, ki spada v družino transformirajočih rastnih dejavnikov. Med embrionalnim razvojem ga izločajo celice Sertoli in je odgovoren za regresijo Mullerjevih kanalov pri moških. Pred puberteto AMS proizvajajo testisi, nato pa se njegova raven postopoma zniža na preostale vrednosti po puberteti. Kršitev funkcije anti-Muller hormona pri moških povzroči ohranitev derivatov Mullerjevih kanalov. To stanje se klinično manifestira s kriptorhidizmom, dimeljskimi kilami in oslabljeno reproduktivno funkcijo, in se imenuje Müller sindrom vztrajnosti duktusa (MPS). SPMP je redka oblika lažnega moškega hermafroditizma. Kljub temu, da diferenciacija testisov pri bolnikih s SPMP ni oslabljena, pogosto poročajo o neplodnosti. Neplodnost pri bolnikih s SPMP je lahko posledica poznega kriptorhidizma, ki se odpravi s kirurškimi metodami, kar vodi do atrofije semenskih tubulov in sekundarnega pomanjkanja androgena. Pojav SPMP je lahko posledica mutacij tako v genu AMH kot v genu receptorjev AMH (AMHRII). AMS pri ženskah od rojstva do začetka menopavze v majhnih količinah proizvaja celice granuloze jajčnikov, njegove najvišje ravni pa so opažene v celicah tumorske granuloze..

Uporabljena je opredelitev AMS:

  • za odkrivanje prezgodnje ali zapoznele pubertete,
  • pri vzpostavljanju seksa v dvomljivih primerih,
  • pri diagnozi kriptorhizma in anorhizma,
  • pri ocenjevanju moške spolne funkcije v kateri koli starosti,
  • v študiji jajčne rezerve in sprememb pred menopavzo pri ženskah,
  • pri diagnozi in nadzoru celičnega raka granuloze jajčnikov.

Pri načrtovanju IVF (IVF) je priporočljivo določiti raven AMH / MIS v okviru testa EFFORT (skupaj z inhibinom B pred in po stimulaciji z Gonal-F oziroma 3. in 4. dan menstrualnega cikla). V tem primeru se raven inhibina B poveča, raven AMH / MIS pa zmanjša.
Znižanje bazalne ravni AMH / MIS Drugo v tej kategoriji: "Protitelesa proti PCP pri diagnozi revmatoidnega artritisa Eozinofilni kationski protein"

Vrednost inhibina kot označevalca stanja reproduktivnega sistema. Del 1 Besedilo znanstvenega članka, specializiranega za temeljno medicino

Povzetek znanstvenega članka o temeljni medicini, avtorica znanstvenega prispevka - Zarina Kudratovna Abdulkadyrova, Elena Ivanovna Abashova

Inhibin je eden najpomembnejših hormonov reproduktivnega sistema, ki ga izločajo granulozne celice jajčnikov in Sertolijeve celice testisov. Inhibin uravnava izločanje folikle stimulirajočega hormona po načelu negativne povratne informacije, sodeluje pri folikulogenezi jajčnikov in spermatogenezi in ima velik diagnostični potencial pri oceni stanja reproduktivnega sistema in zdravljenju motenj njegove funkcije. Od odkritja inhibina je minilo več kot 90 let in vse bolj je očitno, da njegov učinek ni omejen le na reproduktivni sistem, saj se podenote in dimeri tega hormona določajo v mnogih organih. Za proučevanje fizioloških funkcij inhibina in diagnostičnih sposobnosti njegove uporabe v sodobni medicini so potrebne nadaljnje raziskave. Ta pregled obravnava strukturo in različne biološke funkcije inhibina ter njegovo vlogo pri človekovi reprodukciji..

Podobne teme znanstvenih del iz temeljne medicine, avtorica znanstvenega dela - Zarina Kudratovna Abdulkadyrova, Elena Ivanovna Abashova

INHIBIN KOT REPRODUKTIVNI BIOMARKER. 1. DEL

Inhibin je eden najpomembnejših hormonov reproduktivnega sistema, ki ga izločajo granulozne celice jajčnika in Sertolijeve celice testisov. Inhibin uravnava izločanje foliklov stimulirajočega hormona, ki vključuje zanko negativne povratne informacije, sodeluje pri folikulogenezi jajčnikov in spermatogenezi in ima velik diagnostični potencial pri ocenjevanju reproduktivnega stanja in zdravljenju reproduktivnih motenj. Od odkritja inhibina je minilo več kot 90 let in vedno bolj je jasno, da njegovo delovanje ni omejeno na reproduktivni sistem, saj hormonske podenote in dimeri najdemo v številnih organih. Za proučevanje fizioloških funkcij inhibina in diagnostičnih možnosti njegove uporabe v sodobni medicini so potrebne nadaljnje raziskave. Ta pregled preučuje strukturo in različne biološke funkcije inhibina ter njegovo vlogo v človekovi reprodukciji.

Besedilo znanstvenega dela na temo »Vrednost inhibina kot označevalca stanja reproduktivnega sistema. 1. del"

UDC 618.1: 612.018 https://doi.org/10.17816/JOWD68361-70

VREDNOST INHIBINA KOT TRGALEC POGOJA REPRODUKTIVNEGA SISTEMA. 1. DEL

© Z.K. Abdulkadyrova1, E.I. Abashova2

1 FSBEI HE „Sankt Peterburg State University“, Sankt Peterburg;

2 Zvezna državna proračunska znanstvena ustanova Znanstveno-raziskovalni inštitut za porodništvo, ginekologijo in reproduktologijo PRED. Otta, St.

Za citiranje: Abdulkadyrova Z.K., Abashova E.I. Vrednost inhibina kot označevalca stanja reproduktivnega sistema. 1. del // Časopis za porodništvo in ženske bolezni. - 2019.– T. 68. - št. 3. - S. 61–70. https://doi.org/10.17816/, 1СМ068361-70

Prejeto: 06.02.2019 Odobreno: 21.03.2019 Sprejeto: 10.6.2019

■ Inhibin je eden najpomembnejših hormonov reproduktivnega sistema, ki ga izločajo granulozne celice jajčnikov in Sertolijeve celice testisov. Inhibin uravnava izločanje folikle stimulirajočega hormona po načelu negativne povratne informacije, sodeluje pri folikulogenezi jajčnikov in spermatogenezi in ima velik diagnostični potencial pri oceni stanja reproduktivnega sistema in zdravljenju motenj njegove funkcije. Od odkritja inhibina je minilo več kot 90 let in vse bolj je očitno, da njegov učinek ni omejen le na reproduktivni sistem, saj se podenote in dimeri tega hormona določajo v mnogih organih. Za proučevanje fizioloških funkcij inhibina in diagnostičnih sposobnosti njegove uporabe v sodobni medicini so potrebne nadaljnje raziskave. Ta pregled obravnava strukturo in različne biološke funkcije inhibina ter njegovo vlogo pri človekovi reprodukciji..

■ Ključne besede: inhibin A; inhibin B; Activin; folistatin; folikle stimulirajoči hormon; razmnoževalni sistem; folikulogeneza; spermatogeneza.

INHIBIN KOT REPRODUKTIVNI BIOMARKER. 1. DEL

© Z.K. Abdulkadyrova1, E.I. Abashova2

1 Državna univerza Sankt Peterburg, Sankt Peterburg, Rusija;

2 Raziskovalni inštitut za porodništvo, ginekologijo in reproduktologijo po imenu D.O. Ott, Sankt Peterburg, Rusija

Za citiranje: Abdulkadyrova ZK, Abashova EI. Inhibin kot reproduktivni biomarker. 1. del, Časopis za porodništvo in ženske bolezni. 2019; 68 (3): 61–70. https://doi.org/10.17816/JOWD68361-70

Prejeto: 06. februarja 2019 Spremenjeno: 21. marec 2019 Sprejeto: 10. junij 2019

■ Inhibin je eden najpomembnejših hormonov reproduktivnega sistema, ki ga izločajo granulozne celice jajčnika in Sertolijeve celice testisov. Inhibin uravnava izločanje foliklov stimulirajočega hormona, ki vključuje zanko negativne povratne informacije, sodeluje pri folikulogenezi jajčnikov in spermatogenezi in ima velik diagnostični potencial pri ocenjevanju reproduktivnega stanja in zdravljenju reproduktivnih motenj. Od odkritja inhibina je minilo več kot 90 let in vedno bolj je jasno, da njegovo delovanje ni omejeno na reproduktivni sistem, saj hormonske podenote in dimeri najdemo v številnih organih. Za proučevanje fizioloških funkcij inhibina in diagnostičnih možnosti njegove uporabe v sodobni medicini so potrebne nadaljnje raziskave. Ta pregled preučuje strukturo in različne biološke funkcije inhibina ter njegovo vlogo v človekovi reprodukciji.

■ Ključne besede: inhibin A; inhibin B; Activin; folistatin; folikle stimulirajoči hormon; razmnoževalni sistem; folikulogeneza; spermatogeneza.

Trenutno je vloga likule dobro znana, kar lahko kaže na prisotnost gonadotropinov in steroidnih hormonov pri foliranju ločene intraovarične regulacije-likogenogeneze jajčnikov. Vendar tak sistem zaščitnikov. Ta sistem nadzoruje prenehanje, kot začetek in prenehanje mejoze, delovanje gonadotropinov in steroidnih hormonov z različnimi stopnjami zorenja foliklov, monov. Takšnim intragonadnim regulatorjem lahko pripišemo dejavnike peptidnih hormonov, ki omogočajo izbiro prevladujoče napake.

Časopis za porodništvo in ženske bolezni ■ jn * q Obseg izdaje t ISSN 1684-0461 (Natisni)

Časopis za porodništvo in ženske bolezni 2019 letnik 68, izdaja 3 ISSN 1683-9366 (na spletu)

rast, citokini in nevropeptidi z endokrinim, avtokrinim ali parakrinim mehanizmom delovanja. V zadnjem času so še posebej pomembni peptidni hormoni, inhibidi, ki izvajajo različne regulacijske funkcije tako v normalnih kot neoplastičnih celicah..

Danes je inhibin opisan kot hormon gonad, ki zmanjšuje izločanje folikle stimulirajočega hormona (FSH) sprednje hipofize, pa tudi parakrinski dejavnik, ki uravnava folikulogenezo, steroidno genezo jajčnikov in spermatogenezo [1-6]. Znan je antagonistični učinek inhibina v povezavi z drugim peptidnim hormonom, aktivinom. Aktivna študija fiziološke vloge inhibina v reproduktologiji je bila olajšana z razvojem imunosorbentnega testa, ki je povezan z encimi, ki je občutljiv in specifičen za različne inhibinske podenote.

Inhibin kot eden glavnih hormonov, ki uravnava folikularno in spermatogenezo, ima velik potencial kot diagnostični marker za oceno stanja reproduktivnega sistema in zdravljenje njegovih motenj.

Besedo "inhibin" je v literaturo prvič uvedel leta 1932 J. Roy McCullah, ki je ugotovil, da se ob uničenju sten polsvetega tubula pri podganah razvije hipertrofija hipofize in predlaga, da hormon, ki ga izločajo v testisih podgan, lahko prepreči razvoj hipertrofije hipofiza [7]. Mottram in Kramer sta leta 1923 prvič predstavila koncept gonadalnega faktorja z endokrinim delovanjem na hipofizarični ravni. Pokazali so, da podgane po obsevanju testisov razvijejo hipertrofijo hipofize in debelost. Nato so se aktivno preučevali resnični in možni intravarijski regulatorji, njihova fiziologija, biokemija in biosinteza in proučevali njihove receptorje. Prvi vodotopni peptidni hormon iz izvlečka testisov, ki je pokazal zaviralno aktivnost na ravni hipofize, je bil opisan leta 1932 in se je imenoval inhibin. Le 50 let pozneje sta inhibin peptidnega hormona v folikularni tekočini identificirala profesorja Neina Schwartz in Cornelia Channing [8] v ZDA in David de Krezer [9] v Avstraliji. Končno

inhibin je leta 1985 skupina znanstvenikov izolirala in označila [10, 11]. Kasneje so v laboratorijih po vsem svetu izvedli študije, ki so preučevale mehanizme delovanja inhibina, identificirali in opisali pa sta še dva peptidna dejavnika, aktivin in folistatin [12, 13].

Struktura, funkcije in fiziološka vloga zaviralcev in aktivnosti

Inhibini in aktivnosti so tesno povezani peptidi, ki jih izločajo različni organi, vključno s hipofizo, jajčniki in testisi, pa tudi s placento [1, 2, 14, 15]. Ti peptidi vplivajo na delovanje gonadotrofov: inhibini zavirajo funkcijo gonadotrofov, aktivin pa jo stimulira [1, 2, 13, 14, 16, 17]. Funkcionalno je podoben zaviralcem in aktivinam, vendar strukturno drugačen od njih je visoko glikozilirani peptidni folistatin, ki sicer zavira tudi funkcijo gonadotrofov, vendar je njegov učinek veliko šibkejši kot učinek inhibina. Zgornji peptidni hormoni vplivajo na delovanje gonadotrofov predvsem z učinkom na izražanje gena, ki kodira folikule stimulirajoči hormon fFSH v podenoto) [16, 17]. Najbolj biološko pomembni od teh peptidov so inhibini, ki zavirajo ekspresijo gena, ki kodira vFSH in zato zavirajo izločanje FSH. Activin in follistatin delujeta preko mehanizmov lokalne regulacije v gonadotrofih. Activin deluje tudi na nivoju gonade, saj poveča aktivnost aromataze v jajčnikih in spodbudi razmnoževanje spermatogonije v testisih.

Inhibin in aktivin spadata v družino transformirajočega rastnega faktorja B (TGF-b). Trenutno je znanih približno 40 članov družine TGF-b, kot so TGF-b1, TGF-b2, TGF-b3, aktivini, inhibini, protituller hormoni, kostni faktorji morfogeneze, dejavniki diferenciacije rasti, signaliziranje nevrotrofičnih dejavnikov. Njihove glavne biološke lastnosti so povezane z uravnavanjem proliferacije, diferenciacije, gibljivosti in adhezije različnih celic, z udeležbo v procesih razmnoževanja, embrionalnega razvoja, z uravnavanjem rasti živcev, tvorbe kosti, hematopoeze, celjenja ran in imunološke tolerance. Vsi člani družine TGF imajo veliko strukturno podobnost, saj je homologija v zaporedju aminokislin

znaša 25–40%, konstrukcija vseh molekul s tvorbo dveh protiparalnih parov p-pregibov in območja, ki je bogato s cisteinom, je identična. Večina članov te družine tvori homodimere (redkeje heterodimere) z uporabo disulfidnih vezi, ki vključujejo sedem aminokislin - ostanke cisteina. V tem primeru šest cisteinov tvori notranje disulfidne vezi v vsaki molekuli v sestavi dimera, sedmi cistein pa sodeluje pri tvorbi medmolekulske disulfidne vezi, ki služi za stabilizacijo strukture dimerja. Beljakovine iz družine TGF delujejo le kot homo- in heterodimeri, v aktivnem stanju morata biti dve beljakovinski verigi povezani z enim disulfidnim mostom.

Inhibin je heterodimer glikoproteina z molekulsko maso 32 kDa, a aktivin je heterodimer glikoproteina z molekulsko maso približno 25 kDa. Molekula inhibina tvorita dva dimera: ista a-podenota (20 kDA) in dve različni b-podenoti - bA in bB (13 kDA), ki sta med seboj povezana z disulfidnimi mostovi [2, 13, 14, 18]. Kot rezultat tega se tvorita dve izoformi inhibina: inhibin A, ki je sestavljen iz a in bA podenote (avA heterodimer), in inhibin B, ki je sestavljen iz a in bA podenote (avB heterodimer). Vsaka podenota je tvorjena iz svojega predhodnika: preprohibhibin a (364 aminokislinskih ostankov), preprohibhibin bA (424 aminokislinskih ostankov) in prepro-inhibin bV (407 aminokislinskih ostankov). Predhodniki se proteolitično cepijo do končnih oblik. Zrela oblika a-podenote je razdeljena na ^ terminalni segment 171. aminokisline (a ^ in C-terminalni segment 133-134. aminokisline (aC). Za razliko od b-verige ima zrel (aC) fragment mesta glikozilacije in običajno dokazuje mono- in diglikosilacijo [19] Glikozilacija inhibinov določa njihovo specifično aktivnost, kar zagotavlja stabilnost heterodimernih kompleksov.

Molekule aktivina sestavljajo samo dve vrsti b-podenot - bA in bB, ki tvorita tri vrste kompleksov: aktivin A (bA in bA), aktivin B (bB in bB) in aktivin AB (bA in bB). Različne kombinacije istih dejavnikov delujejo različno na iste receptorje in so dejansko antagonisti. V jajčniku prevladuje Activin A, medtem ko je glavni B aktivin-

izraža se v hipofizi [13, 16]. Aktivacija aktivina se pojavi predvsem kot posledica sprememb ravni inhibina in follistatina..

Aktivini se specifično vežejo na heterotetramerne komplekse, ki vključujejo dve molekuli receptorskih proteinskih kinaz Ser / Thr 1. (ALK4 / 7) in 2. (ACVR2A) vrst, lokaliziranih na površini gonadotrofov [2, 20, 21 ]. Ti receptorji imajo zunajcelično domeno, na katero se vežejo dimer, transmembransko območje in znotrajcelična domena, ki vključuje encim kinaza. Activin A ima večjo afiniteto za proteinsko kinazo tipa 2, kar vodi do njegove večje sposobnosti stimuliranja izločanja FSH kot aktivin B [22]. Medtem ko je aktivin A v glavnem vključen v regulacijo reproduktivnega sistema, aktivin B sodeluje tudi v procesih, ki spodbujajo sekretorno aktivnost (3-celice trebušne slinavke itd. [23].

Activin se veže na receptorje tipa II, kar povzroči povezavo in fosforilacijo receptorjev tipa I in protektor družine SMAD [2, 24]. Kot člani naddružine TGF-b aktivisti oddajajo signale preko kompleksov receptorjev serin / treonin kinaza in signalnih proteinov SMAD (SMAD2 in / ali SMAD3) [12, 25]. Po sodobnih modelih aktivisti spodbujajo fosforilacijo in kopičenje v jedru proteina SMAD3, ki ga regulira receptor SMAD3 v gonadotropnih celicah [26]. Proteini SMAD so promotorji velikega števila genov in aktivini s pomočjo teh beljakovin uravnavajo ekspresijo ciljnih genov, kot so geni, ki kodirajo podenoto FSH, folistatin in receptor za hormonske receptorje (GnRH) [27-29].

Inhibini lahko zavirajo učinke aktivnih snovi, ki motijo ​​stabilnost kompleksov vv-dimerjev aktivnih snovi, pa tudi tekmujejo z njimi za vezavo na receptorje [21]. Inhibini imajo nižjo stopnjo afinitete za receptorje proteina kinaze tipa 1 in tipa 2, vendar v kombinaciji z njimi prekličejo delovanje aktivnih snovi in ​​jim odvzamejo specifično aktivnost [16]. V določenih obdobjih delovanja celice se v nekaterih tkivih pojavi dodatna beljakovina - to je β-glikan, inhibinski coreceptor [25, 30], ki vpliva na aktivnost kompleksa receptorjev TGF-β in ga imenujemo tudi TGF-receptor tipa III. Inhibini imajo visoko afiniteto-

b) na zunajcelično domeno b-glikana, kar povečuje njihovo blokadno sposobnost glede na aktivne snovi. Kompleks β-glikana z inhibinom preprečuje interakcijo aktivina s receptorjsko kinazo tipa 2, blokira proces transfosforilacije, ki aktivira receptorjsko kinazo tipa 1, in spodbudni učinek aktivina na prepisovanje genov, odvisnih od proteinov SMAD [1, 30]. Ko se zaviralec inhibinskega jedrnega receptorja izrazi v bližini receptorjev za aktivin, se spremeni struktura dimerja inhibina, medtem ko se afiniteta inhibinske spojine z receptorji za aktivin znatno poveča, biološki učinek inhibina pa se močno poveča. Inhibin blokira delovanje aktinskega vina, prisotnost inhibina na celični membrani pa omogoča delovanje aktivina, neodvisno od aktivina. Tako so aktivni in inhibini neposredni antagonisti..

Inhibini in aktivisti so vključeni v procese embriogeneze in uravnavanje reproduktivne funkcije. Te peptidne hormone pri ženskah proizvajajo celice granuloze in jajčnikov theca, med nosečnostjo pa jih proizvajajo trofoblast, plod, posteljica, decidualne in plodove membrane in se izločajo med embriogenezo znotraj nevronske cevi [1, 2, 13, 15, 31]. Pri moških zaviralce in aktivine proizvajajo v glavnem celice Sertolija v polprevodnikih tubulov testisov. Te peptide najdemo tudi v nadledvičnih žlezah, možganih in hrbtenjači, sprednji hipofizi [32].

Znano je, da imajo peptidni hormoni endokrine, parakrinske in avtokrinske učinke. Ti trije mehanizmi so povezani med seboj, kar zagotavlja kompleksen učinek teh hormonov. Inhibin in follistatin zavirata aktivnost GnRH, kar lahko posledično zmanjša proizvodnjo inhibina in poveča proizvodnjo aktinskega vina z modulacijo ravni inhibina in aktivne mRNA v hipofizi [33]. Androgeni, FSH in inzulinu podobni rastni faktor-1 lahko spodbudijo proizvodnjo inhibinov. Učinki aktivina so modulirani z intrahipofizialnimi koncentracijami folistatina, ki v povezavi z aktivinom omejuje njegovo biološko uporabnost. Activin in inhibin imata pomembno vlogo pri modulaciji gonadotropinov [16, 34]. Izražajo se v zrelih gonadotrofih hipofize in lahko delujejo avtokrino. Znano je, da je glavni cilj

aktivin in inhibin je izraz gena, ki kodira b-podenoto FSH.

Kljub strukturni podobnosti aktivin in inhibinov so antagonisti v funkcionalni aktivnosti [35]. Gonadalni inhibin je glavni peptidni hormon, ki uravnava sintezo in izločanje FSH s hipofizo med folikulogenezo in spermatogenezo. Modulacija biosinteze FSH nastane zaradi dveh mehanizmov: zmanjšanja količine stabilne mRNA za FSH v gonadotrofih hipofize in zmanjšanja stabilnosti mRNA za FSH. Za razliko od inhibina, aktivin stimulira primarno proizvodnjo FSH s hipofizo, deluje pa kot funkcijski antagonist inhibina. Activin (v glavnem aktivin B) povzroča izražanje b-podenote FSH v gonadotropnih celicah, poveča sproščanje FSH iz hipofize. Ta učinek aktivina dosežemo tako, da poveča sintezo mRNA FSH in poveča njeno stabilnost. Poleg tega se aktivin poveča, inhibin pa zmanjša razpolovno dobo mRNA FSH [1, 36]. Activin ima tudi spodbuden učinek na izražanje receptorja GnRH [37], kar kaže na sodelovanje aktivin v para- in avtokrini regulaciji občutljivosti gonadotrofov na GnRH [29].

Obstajajo dokazi, da imajo lahko aktivisti in inhibitorji tudi vlogo pri uravnavanju b-podenote luteinizirajočega hormona (LH). V promocijskih regijah gena, ki kodira L-podenoto, najdemo regulativne elemente, ki so lahko tarče aktivnosti. Številne študije so pokazale, da aktivin lahko spodbudi izločanje LH in poveča raven mRNA L-podenote L [38]. Activin A v kombinaciji z GnRH je močan aktivator promotorja L-podenote LH v celični liniji hipofize mišje LbT2, izoliran s ciljano onkogenezo pri transgenih miših in ima značilnosti zrelega gonotrofa, vključno z izražanjem receptorja GnRH in a- in b-podenot LH [ 36, 39]. Vendar končna vloga aktivin in inhibinov v izločanju LH še ni razjasnjena [40].

Posebej pomemben je parakrinski učinek inhibinov in aktivnosti na nivoju jajčnikov, torej tam, kjer se izločajo. Inhibin in aktivin uravnavata rast prevladujočega folikla med pred-ovulacijsko fazo menstrualnega cikla [4].

Zavira in reproduktivni sistem žensk

Glavni viri inhibina pri ženskah so celice granuloze jajčnikov. Hkrati imajo celice granuloze sposobnost proizvodnje aktivin, inhibinov in folistatina od najzgodnejše faze razvoja foliklov, zato se pri deklicah, starih 18-24 mesecev, inhibini pojavljajo v majhnih količinah. V otroštvu je inhibin na precej nizki ravni. S puberteto se raven inhibina postopoma počasi povečuje [41–43]. Med adrenarho, ko potekajo priprave na menarho, se raven inhibina B hitro in znatno poveča, raven inhibina A pa ostane na začetni ravni. Vendar od trenutka, ko deklica vzpostavi redni menstrualni cikel, se raven inhibina A začne znatno povečevati.

Po doseganju reproduktivne starosti se izločanje inhibina pri ženskah spremeni glede na fazo menstrualnega cikla. Poleg tega je sinteza dveh izoform inhibina (inhibina A in inhibina B) v različnih fazah menstrualnega cikla različna in se uravnava različno [4, 44, 45]. Ob normalnem razvoju in zorenju foliklov se izločanje inhibina poveča s povečanjem populacije celic granuloze [44]. Inhibini in njihove proste podenote imajo različno parakrinsko vlogo pri uravnavanju zorenja folikularnih in jajčnih celic. Med razvojem foliklov od primarne do faze antralnega folikla inhibini lahko modulirajo proliferacijo in diferenciacijo celic, posredovanih z aktivinom, vendar njihova natančna vloga v tem procesu ni popolnoma znana..

Narava izločanja inhibina A in B med folikulogenezo je disonantna. Znano je, da se a-podenota inhibina izraža z granuloznimi celicami foliklov vseh velikosti [46]. Poleg tega se mRNA podenote bA izraža v granuloznih celicah velikih foliklov in žledu korpusov, mRNA podenote bA pa v celicah granuloze majhnih antralnih foliklov [46]. Tako majhni antralni folikli proizvajajo predvsem inhibin B, medtem ko prevladujoči folikli in žleb corpus izločajo inhibin A [4, 44, 45].

Na začetku menstrualnega cikla se granulozne celice rastočih antralnih foliklov zložijo-

Mere 3-10 mm proizvajajo visoko aktivni inhibin B, ki z mehanizmom negativnih povratnih informacij vpliva na bazalno raven FSH. Izločanje inhibina B se začne povečevati v zgodnji folikularni fazi menstrualnega ciklusa in doseže maksimum v svoji sredini, ko premer folikla postane 9-11 mm [4]. V tem obdobju se koncentracija inhibina B v folikularni tekočini poveča 10-krat [4]. Sredi menstrualnega cikla, 1-2 dni po največjem zvišanju ravni FSH in LH, opazimo kratkotrajno zvišanje koncentracije inhibina B, nato pa njegova raven močno pade in ostane nizka v celotni lutealni fazi [44, 47]. Tako raven inhibina B doseže svoje najvišje vrednosti v zgodnji in srednji folikularni fazi, kar nam omogoča, da inhibin B upoštevamo kot glavni zaviralec produkcije FSH v obdobju, ko je izbran prevladujoči folikul, medtem ko se ravni estradiola in inhibina A pozneje povečata.

Izločanje inhibina A med menstrualnim ciklom se bistveno razlikuje od izločanja inhibina B. V zgodnji in srednji folikularni fazi je koncentracija inhibina A le majhen del koncentracije inhibina B in ostane nizka, dokler ne izberemo prevladujočega folikla. Na stopnji antralnega folikla prosta oblika a-podenote (inhibin A) zavira nadaljnje zorenje in razvoj oocitov in poveča izločanje androgenov s celicami teke in estradiola z granuloznimi celicami [48]. Inhibin A zavira razvoj oocitno-kumulusnega kompleksa, kar je posledica njegovega zaviralnega učinka na vezavo FSH na njegov receptor na kumulusne celice in s tem zmanjša spodbudni učinek FSH na zorenje oocitno-kumulusnega kompleksa. Poleg tega proste a-podenote zavirajo spodbudni učinek aktina A na zorenje oocitov. Ko folikul raste, raven inhibina A narašča postopoma, in ko folikul doseže premer 13-14 mm, se njegova raven močno poveča in koncentracija preseže koncentracijo inhibina B [4]. Tako se raven inhibina A v obdobju ostre rasti prevladujočega folikla znatno poveča [6, 44]. Poleg tega je raven inhibina A korelirana z ravnijo estradiola in testosterona [6]. Tvorba luteuma corpusa kaže na konec folikularnega cikla in če se pojavi

oploditev in kasnejša implantacija, korpus luteuma postane edini vir progesterona v zgodnji nosečnosti. Corpus luteum poleg izločanja estradiola in progesterona služi kot glavni vir inhibina A, katerega izločanje se med razvojem lutesa corpusa močno poveča [6, 44]. Lokalna vloga inhibina A v žledu korpusov ostaja nejasna, vendar pa se domneva, da lahko poveča izločanje progesterona, ki ga povzroča LH. Možno je, da so povišane ravni inhibina A, ki ga izloča lutes corpus, v nosečnosti zelo pomembne. Za razliko od inhibina A, aktivin A zavira spontano in LH-inducirano izločanje progesterona v korpusnem luteumu, kar kaže na njegovo vlogo pri preprečevanju prezgodnje luteinizacije. Približno teden dni po nastanku žrela korpusov se začne njegov obratni razvoj, ki ga spremlja zmanjšanje izločanja estradiola in progesterona in posledično zmanjšanje proizvodnje inhibina A. Padec ravni inhibina A odpravi njegov blokirni učinek na hipofizo in izločanje FSH. Posledično se poveča izločanje FSH, kar vodi v končno tvorbo baze antralnih foliklov, iz katere se bo nadalje razvijal prevladujoči folikul. Tako raven inhibina A v zgodnji in srednji folikularni fazi odraža FSH in LH-stimulirano izločanje inhibina A po vseh antralnih foliklih. Raven inhibina A v pozni folikularni fazi odraža predvsem izločanje inhibina A s prevladujočim foliklom. Inhibin A spodbuja rast prevladujočega folikla in zavira razvoj drugih foliklov, zaradi česar so podvrženi atreziji. To zagotavlja monovulacijo in monoplodno nosečnost [4].

Inhibin B v sinergizmu z LH sodeluje tudi v parakrinski modulaciji proizvodnje androgenov (androstenediona in dehidroepiandrosterona), ki stimulirajo celice theca [4, 6, 48-50]. Nekateri avtorji menijo, da inhibin nima neodvisnega spodbudnega učinka na izločanje androgenov, ampak deluje izključno tako, da zavira zaviralni učinek aktivina na izločanje andro-stadija s celicami theca [49]. Povečana proizvodnja androgenov deluje kot substrat za sintezo estradiola. Poleg tega androgeni preko androgenih receptorjev, ki se izražajo-

granuloze, prisotne v celicah, lokalno povečajo ekspresijo receptorjev FSH in LH v foliklu. Folikul z največjim številom receptorjev za FSH in LH se lahko bolje vzdrži stalnega znižanja ravni FSH in zato postane ovulacijski.

Tako imajo inhibini in aktivne snovi pomembno vlogo pri rasti in razvoju foliklov, saj zagotavljajo kakovost foliklov in žrela korpusov na nivoju parakrine in avtokrine.

S starostjo se število foliklov v ženskem jajčniku zmanjšuje in sinteza inhibina zmanjšuje. Pri ženskah v menopavzi se občutno zniža raven inhibina B in zvišanje ravni FSH, hkrati pa se ohranijo enake ravni inhibina A in estradiola [51, 52]. Poleg tega je znižanje ravni inhibina B povezano s povečanjem ravni FSH. Tako znižanje ravni inhibina B predhodno pade na raven inhibina A in lahko kaže na začetek menopavze. V obdobju po menopavzi odkrijemo inhibin A in B pri zelo nizki koncentraciji (manj kot 5 pg / ml) ali pa sploh ne. V primeru odkritja povečane koncentracije inhibina pri ženskah v menopavzi je treba izključiti granulozno celico ali mucinozni karcinom jajčnikov, za katere je ta hormon poseben marker.

Zavira in nosečnost

Od zgodnje nosečnosti se raven mRNA za enote aßA- in aßB-podenote inhibina postopoma povečuje in doseže najvišje vrednosti v tretjem trimesečju [53]. Na koncu menstrualnega cikla se med decidualizacijo in v zgodnji nosečnosti izražanje inhibina a-podenote mRNA preusmeri iz epitelijskih v stromalne celice [54]. Ugotovljeno je bilo, da decidualizirane celice človeškega endometrija v kulturi reagirajo na dajanje aktivina A, povečajo izločanje matriksne metaloproteinaze 2 in inhibin A blokira ta odziv, ki ga posreduje aktiv [55]. Povečana sekrecija inhibina a-podenote mRNA s stromalnimi celicami je v korelaciji s stopnjo betaglikanske mRNA v decidualnem tkivu [54, 55].

Znano je, da je fetoplacentalni kompleks glavni vir zaviralcev v nosečnosti. Inhibin lahko proizvedemo tako s citotrofoblastom kot sintintiotrofo-

eksplozija. V nasprotju z nizkimi stopnjami inhibina A, ki nastaja v maternici, ki ni noseča, celice placentnega sincitiotrofoblasta aktivno proizvajajo inhibin A skupaj z betaglikani [31, 54, 55]. V posteljici je bila zaznana ekspresija mRNA tako a-podenote kot obeh b-podenot [31, 54, 55]. Natančna vloga inhibinov v posteljici ni jasna. Številna opažanja dokazujejo, da lahko inhibini in aktivne snovi igrajo pomembno vlogo pri uravnavanju izločanja korionskega gonadotropina in steroidov s placento, sodelujejo v patogenezi nekaterih motenj njegove funkcije, inhibin pa je močan antagonist spodbujevalnega učinka aktivina [31, 55].

Koncentracija inhibina A v zelo zgodnji fazi nosečnosti je znatno višja kot pri nosečnicah. Menijo, da v zelo zgodnjih fazah nosečnosti inhibin A sintetizira celice žleza korpusov [56]. Nato začne izločati celice drugih tkiv, na primer posteljico. Povečano izločanje inhibina A iz ekstragonadnih tkiv je lahko glavni vzrok zatiranja produkcije FSH s hipofizo med nosečnostjo. Raven inhibina A lahko določimo v krvi nosečnice že deveti dan po sproščanju oocita, njegov videz pa sovpada s povečanjem ravni korionskega gonadotropina. Do 8. do 10. tedna nosečnosti se nivo ingibina A dvigne na največ, od 14. do 20. tedna pa se začne zniževati in začne se planota faza, po kateri se njegova raven spet počasi dvigne, nato pa pride do močnega dviga v III trimesečju [53]. Dinamika vsebnosti inhibina A kaže na to, da njen prvi vrh odraža funkcijo žrela korpusov, nadaljnje povečanje pa odraža funkcijo hitro rastoče posteljice [55]. Ravni inhibina B v celotni nosečnosti ostanejo nespremenjene [51]. Po porodu inhibin prvi dan izgine iz materinega seruma [53].

Zavira in reproduktivni sistem moških

Za razliko od jajčnika celice sertolij testisov odraslega moškega proizvajajo predvsem inhibin B, medtem ko inhibin A nastaja v zelo majhnih količinah [58]. Inhibina A in B najdemo v moških plodovih že v 14. in 16. tednu nosečnosti [59]. Obstajajo dokazi o prisotnosti a-podenote inhibina mRNA samo v razvijajočih se embrionalnih testisih in povečanju njegove ravni v času božiča-

[60]. Proizvodnja inhibina A pri dečkih v predporodnem obdobju je povezana s polaganjem in razvojem reproduktivnega aparata, vendar pomembne količine inhibina A pri dečkih ali moških ne nastajajo. Mogoče obstajajo nekatera patološka stanja, ko pride do povečanega izločanja inhibina A v moškem telesu. Biološko aktivna oblika inhibina pri moških je inhibin B. Koncentracija inhibina B v prenatalnem obdobju neposredno korelira s stopnjo testosterona in obratno s stopnjo FSH, kar kaže na intrauterino tvorbo teh regulativnih mehanizmov [59]. Znano je, da se pri dečkih v dojenčku raven inhibina B hitro povečuje vzporedno z ravnijo FSH in doseže vrhunec po 3-4 mesecih. po rojstvu. Nadalje se raven inhibina B znižuje in doseže najmanj 6–10 let in ostane nizka do pubertetskega obdobja [61]. V starosti 10-13 let, še preden se začne puberteta, se tvori glavni bazen celic Sertoli, ki ga spremlja povečanje proizvodnje inhibina B, nato pa je na dokaj visoki ravni zaradi dejstva, da število Sertolijevih celic ostane razmeroma stalno in določa proizvodnjo spermatozoida testisi v reproduktivnem obdobju [61–63]. Obe podenoti inhibina B (a in bB) sta izraženi tako v celicah Sertoli kot v Leydigovih celicah. Čeprav dimerje inhibina B proizvajajo celice Sertoli, zarodne celice in Leydigove celice, večina raziskovalcev meni, da so glavni vir kroženja inhibina B pri moških sertolijeve celice.

Tako kot pri ženskah je tudi inhibin B pri moških glavni zaviralec izločanja FSH [64]. FSH posledično stimulira proizvodnjo inhibina B s strani celic Sertoli in tvori klasično povratno zanko v moški osi hipofize-gonadalnega območja [3, 64].

Proizvodnja inhibina je urejena s spermatogenezo. Ugotovljeno je bilo, da vrednosti serumskega inhibina B pozitivno korelirajo s številom sertolijevih celic, številom in koncentracijo semenčic in volumnom testisov [65]. To kaže na parakrinsko vlogo inhibina pri uravnavanju spermatogeneze. Moški z oslabljeno spermatogenezo imajo nižjo raven inhibina B v obtoku v primerjavi z moškimi brez takih motenj [66]. Vendar nekateri raziskovalci oporekajo povezavi med

raven inhibina in število spermatozoidov 11. pri moških [67, 68]. Na splošno parakrinska vloga inhibinov v testisih ni popolnoma razumljena..

Od začetnega odkritja inhibina kot hormona, ki zavira izločanje FSH, so se pojavili 12. podatki o njegovih raznolikih funkcijah tako v reproduktivni biologiji kot v embrionalnem razvoju. Potrebne pa so nadaljnje študije, ki bodo natančneje določile vlogo inhibina v procesih uravnavanja 14. reproduktivnega sistema in ocenile njegov klinični pomen v reproduktivni medicini.

1. Makanji Y, Zhu J, Mishra R et al. Inhibin pri 90: od odkritja do klinične uporabe, zgodovinski pregled. Endocr rev. 2014; 35 (5): 747–794. https://doi.org/10.1210/er.2014-1003.

2. Namwanje M, rjava CW. Activins and Inhibins: Vloge v 16. Razvoj, fiziologija in bolezen. Hladna vrela Perspect Biol. 2016; 8 (7): a021881. https://doi.org/10.1101/ cshperspect.a021881.

3. de Kretser DM, Loveland KL, Meehan T in sod. Inhibini, ac- 17. tivini in follistatin: delovanje na testisu. Mol celic endokrinola. 2001; 180 (1–2): 87–92. https://doi.org/10.1016/s0303-7207(01)00502-0.

4. Yding Andersen C. Izločanje inhibina-B in izoforma 18 FSH lahko igrata sestavni del selekcije foliklov v naravnem menstrualnem ciklu. Mol Hum Reprod. 2017; 23 (1): 16–24. https://doi.org/10.1093/molehr/gaw070. devetnajst.

5. Trombly DJ, Woodruff TK, Mayo KE. Vloge za preoblikovanje beljakovin superdružine proteina faktorja rasti v zgodnji folikulogenezi. Semin Reprod Med. 2009; 27 (1): 14–23. https: // doi. org / 10.1055 / s-0028-1108006. dvajset.

6. Kristensen SG, Mamsen LS, Jeppesen JV et al. Značilnosti razvoja antralnih foliklov pri človeku: posledice za uravnavanje steroidogeneze jajčnikov in izbiro 21. prevladujočega folikla. Sprednji endokrinol (Lozana). 2017; 8: 376. https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00376.

7. McCullagh DR. Dvojna endokrina aktivnost testisov. Znanost. 1932; 76 (1957): 19–20. https://doi.org/10.1126/ 22. znanost.76.1957.19.

8. Schwartz NB, Channing CP. Dokazi za "inhibin" jajčnikov: zatiranje sekundarnega zvišanja ravni hormona, ki stimulira folikle v serumu, pri podganjih podganah z injiciranjem prašičje 23. folikularne tekočine. Proc Natl Acad Sci U S A. 1977; 74 (12): 5721-5724. https://doi.org/10.1073/pnas.74.12.5721.

9. Keogh EJ, Lee VW, Rennie GC in sod. Selektivno zatiranje

FSH z izvlečki testisov. Endokrinologija. 1976; 98 (4): 997--24. 1004. https://doi.org/10.1210/endo-98-4-997.

10. Robertson DM, Foulds LM, Leversha L et al. Izolacija inhibina iz goveje folikularne tekočine. Biochem Biophys Res Commun. 1985; 126 (1): 220-226. https://doi.org/10.1016/0006-291x(85)90594-7.

Ling N, Ying SY, Ueno N in sod. Izolacija in delna karakterizacija proteina Mr 32.000 z inhibinskim delovanjem iz prašičje folikularne tekočine. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985; 82 (21): 7217-7221. https://doi.org/10.1073/pnas.82.21.7217. Robertson DM. Zaviralci in aktivne snovi v krvi: napovedovalci ženskega reproduktivnega zdravja? Mol celic endokrinola. 2012; 359 (1–2): 78–84. https://doi.org/10.1016/j.mce.2011.05.01.016. Wijayarathna R, de Kretser DM. Aktivnosti v reproduktivni biologiji in širše. Posodobitev Hum Reprod. 2016; 22 (3): 342–357. https://doi.org/10.1093/humupd/dmv058. Stenvers KL, Findlay JK. Zavira in deluje: v prihodnost. Počast pokojnemu profesorju Wylie W. Vale. Mol celic endokrinola. 2012; 359 (1-2): 1. https://doi.org/10.1016/ '. mce.2012.03.001.

Kondi-Pafiti A, Grigoriadis C, Samiotaki D in sod. Imunohis-tokemična raziskava izražanja inhibina A in B v posteljicah zaradi normalnih in patoloških gestacij. Clin Exp Obstet Gynecol. 2013; 40 (1): 109-112.

Thackray VG, Mellon PL, Coss D. Hormoni v sinergiji: regulacija genotipov gonadotropina hipofize. Mol celic endokrinola. 2010; 314 (2): 192–203. https://doi.org/10.1016/ ''. mce.2009.09.003.

Makanji Y, Harrison CA, Robertson DM. Regulacija povratne informacije z zaviranjem A in B hipofize izloča folikle stimulirajoči hormon. Vitam Horm. 2011; 85: 299–321. https: // doi.org/10.1016/B978-0-12-385961-7.00014-7. Mason AJ, Niall HD, Seeburg PH. Struktura dveh zaviralcev človeških jajčnikov. Biochem Biophys Res Commun. 1986; 135 (3): 957-964. https://doi.org/10.1016/0006-291x(86)91021-1. Antenos M, Stemler M, Boime I, Woodruff TK. N-vezani oligosaharidi usmerjajo diferencialno sestavo in izločanje inhibinskih dimerjev alfa- in betaA-podenote. Mol endokrinol. 2007; 21 (7): 1670-1684. https://doi.org/10.1210/me.2007-0050. Massague J. Objema zelo zaseben receptor TGF-beta. Mol Cell. 2008; 29 (2): 149–150. https://doi.org/10.1016/j. molcel.2008.01.006.

Zhu J, Lin SJ, Zou C et al. Inhibin alfa podenote N konca deluje z receptorjem aktivin tipa IB, da moti signalizacijo aktivin. J Biol Chem. 2012; 287 (11): 8060-8070. https: // doi. org / 10.1074 / jbc.M111.293381.

del Re E, Sidis Y, Fabrizio DA in sod. Rekonstitucija in analiza topnih kompleksov receptorjev inhibina in aktivina v sistemu brez celic. J Biol Chem. 2004; 279 (51): 53126-53135. https://doi.org/10.1074/jbc.M408090200. Tsuchida K, Nakatani M, Yamakawa N in sod. Izoformi aktivina signalizirajo skozi serin / treonin kinazo ALK7 receptorja tipa I. Mol celic endokrinola. 2004; 220 (1–2): 59–65. https: // doi. org / 10.1016 / j.mce.2004.03.009.

Špakov A.O. Regulacija in molekularni mehanizmi delovanja osi hipotalamo-hipofiza-gonada. - Sankt Peterburg: Založba Politehniške univerze, 2017. - 284 str. [Špakov AO. Regulyatsiya i molekulyarnыe mekha-nizmy funktsionirovaniya gipotalamo-gipofizarno-gonadnoy osi. Saint Petersburg; 2017.284 str. (V Russ.)]

25. Wang C, Li C, Li H in sod. Znižavanje izražanja inhibinske alfa podenote in betaglikana v prašičjih cističnih foliklih. J Vet Med Sci. 2015; 77 (11): 1419-1425. https: // doi. org / 10.1292 / jvms.14-0617.

26. Li Y, Schang G, Boehm U in sod. SMAD3 uravnava sintezo foliklov stimulirajočega hormona s pomočjo gonadotropnih celic hipofize in vivo. J Biol Chem. 2017; 292 (6): 2301-2314. https: // doi.org/10.1074/jbc.M116.759167.

27. Bernard DJ, Tran S. Mehanizmi sinteze FSH-stimulirane z aktivinom: zgodba o prašiču in FOX-u. Biol Reprod. 2013; 88 (3): 78. https://doi.org/10.1095/biolreprod.113.107797.

28. Sandoval-Guzman T, Gongrich C, Moliner A et al. Nevroendokrina kontrola ženske reproduktivne funkcije s pomočjo aktivin receptorja ALK7. FASEB J. 2012; 26 (12): 4966-4976. https://doi.org/10.1096/fj.11-199059.

29. Fortin J, Ongaro L, Li Y in sod. Mini pregled: aktiviranje signalizacije v gonadotropih: kaj pravi FOX. v SMAD? Mol endokrinol. 2015; 29 (7): 963–977. https://doi.org/10.1210/ me.2015-1004.

30. Li Y, Fortin J, Ongaro L in sod. Betaglikan (TGFBR3) deluje kot inhibin A, vendar ne inhibin B, coreceptor v mišicah hipofize go-nadotrope. Endokrinologija. 2018; 159 (12): 4077-4091. https://doi.org/10.1210/en.2018-00770.

31. Ciarmela P, Florio P, Toti P et al. Izražanje betaglikana pri nosečnicah v obdobju brejosti. Eur J Endokrinol. 2003: 433–437. https://doi.org/10.1530/eje.0.1490433.

32. Hofland J, de Jong FH. Inhibini in aktivne snovi: Njihova vloga v nadledvični žlezi in razvoj nadledvičnih tumorjev. Mol celic endokrinola. 2012; 359 (1–2): 92–100. https: // doi.org/10.1016/j.mce.2011.06.005.

33. Burger LL, Dalkin AC, Aylor KW et al. GnRH impulzno frekvenčna modulacija transkripcije gena gonadotropinske podenote pri normalni oceni gonadotropov s primarnim preskusom transkripta zagotavlja dokaze o vlogah GnRH in fol-listatin. Endokrinologija. 2002; 143 (9): 3243-3249. https: // doi. org / 10.1210 / sl.2002-220216.

34. Ciccone NA, Kaiser UB. Biologija regulacije gonadotrofov. Curr mnenje Endokrinola diabetes diabetes Obes 2009; 16 (4): 321–327. https://doi.org/10.1097/MED.0b013e32832d88fb.

35. Walton KL, Makanji Y, Harrison CA. Nova spoznanja o mehanizmih aktivnega delovanja in inhibicije. Mol celični en-dokrinol. 2012; 359 (1–2): 2–12. https://doi.org/10.1016/j. mce.2011.06.030.

36. Coss D, Thackray VG, Deng C-X, Mellon PL. Activin uravnava izražanje genov p-podenote luteinizirajočega hormona s pomočjo elementov, ki vežejo smad in homeobox. Mol endokrinol. 2005; 19 (10): 2610–2623. https://doi.org/10.1210/me.2005-0047.

37. Fernandez-Vazquez G, Kaiser UB, Albarracin CT, Chin WW. Transkripcijsko aktiviranje gena za gonadotropin, ki sprošča hormonski receptor, s pomočjo aktivina A. Mol Endokrinol. 1996; 10 (4): 356-366. https://doi.org/10.1210/mend.10A8721981.

38. Yamada Y, Yamamoto H, Yonehara T in sod. Diferencialna aktivacija promotorja beta podenote luteinizirajočega hormona

z aktivinom in hormonom, ki sprošča gonadotropin: vloga za signalno pot proteina kinaze, ki se aktivira mitogen, pri gonadotrofih LbetaT2. Biol Reprod. 2004; 70 (1): 236-243. https://doi.org/10.1095/biolreprod.103.019588.

39. Pernasetti F, Vasiljev VV, Rosenberg SB in sod. Celično specifična regulacija transkripcije folikle stimulirajočega hormona z aktivinom in hormonom, ki sprošča gonadotropin, v celičnem modelu hipofize gobedotrop LbetaT2. Endokrinologija. 2001; 142 (6): 2284-2295. https://doi.org/10.1210/ endo.142.6.8185.

40. Jin JM, Yang WX. Molekularna regulacija osi hipotalamus-hipofiza-gonad pri moških. Gene. 2014; 551 (1): 15–25. https://doi.org/10.1016/jj.gene.2014.08.0.048.

41. Elesina I.G., Čebotareva Yu.Yu. Sodobni vidiki uravnavanja menstrualnega cikla med puberteto // Problemi ženskega zdravja. - 2014. - T. 9. - št. 1. - S. 52–57. [Elesina IG, Čebotareva YY. Sodobni vidiki uravnavanja menstrualnega cikla med puberteto. Problemy zhenskogo zdorov'ya. 2014; 9 (1): 52–57. (V Russ.)]

42. Sehested A, Juul AA, Andersson AM in sod. Inhibin v serumu A in inhibin B pri zdravih prepubertalnih, pubertalnih in mladostniških dekletih in odraslih ženskah: glede na starost, fazo pubertete, menstrualni cikel, folikle stimulirajoči hormon, luteinizirajoči hormon in raven estradiola. J Clin Endokrinol Metab. 2000; 85 (4): 1634-1640. https://doi.org/10.1210/ jcem.85.4.651.2

43. Tencer J, Lemaire P, Brailly-Tabard S, Brauner R. Serum zavira koncentracijo B kot napovedovalec starosti ob prvi menstruaciji pri deklicah z idiopatsko osrednjo prezgodnjo puberteto. Plosko ena. 2018; 13 (12): e0205810. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0205810.

44. Welt CK. Regulacija in delovanje inhibinov v normalnem menstrualnem ciklu. Semin Reprod Med. 2004; 22 (3): 187-193. https://doi.org/10.1055/s-2004-831894.

45. Welt CK, Schneyer AL. Diferencialna regulacija inhibina B in inhibina a s foliklom stimulirajočim hormonom in lokalnimi rastnimi dejavniki v človeških celicah granuloze iz majhnih antralnih foliklov. J Clin Endokrinol Metab. 2001; 86 (1): 330-336. https://doi.org/10.1210/jcem.86.1.7107.

46. ​​Knight PG, Glister C. TGF-beta člani super družine in razvoj foliklov jajčnikov. Razmnoževanje 2006; 132 (2): 191–206. https://doi.org/10.1530/rep.1.01074.

47. Lee YK, Park NH, Kim JW idr. Značilnosti recidiva pri celičnem tumorju granuloze odraslega tipa. Int J Gynecol Cancer. 2008; 18 (4): 642–647. https://doi.org/10.1111/j.1525-1438.2007.01065.x.

48. Campbell BK, Baird DT. Inhibin A je marker, ki stimulira folikle, na hormonske odzive diferenciacije granuloznih celic, ki ima pri ovcah avtokrinsko in parakrinsko delovanje. J Endokrinol. 2001; 169 (2): 333-345.