ADRENCORTICOTROPIC HORMONE

ADRENCORTIKOTROPNI HORMON (latinsko adrenalis - nadledvična žleza, skorja - korteks in grški tropos - smer; ACTH; sinonim: adrenokortikotropin, kortikotropin, kortikotropin) - peptidni hormon, ki ga proizvajajo bazofilne celice sprednje hipofize in stimulativna funkcija.

Prvič je odkril hormonsko razmerje med hipofizo in nadledvično skorjo P. Smith leta 1926. Dolgo časa so Adrenokortikotropni hormon dobivali v obliki surovih izvlečkov hipofize ali delno očiščenih pripravkov, leta 1953 so ga izolirali v čisti obliki. Leta 1955 sta Lee in Bell (S.N. Li, P. Bell) in sodelavci vzpostavili kemično strukturo adrenokortikotropnega hormona ovc in prašičev, kasneje pa so preučevali tudi kemijsko strukturo adrenokortikotropnega hormona drugih živali..

Vsebina

Biosinteza adrenokortikotropnega hormona in njegova pretvorba v telesu

Biosinteza adrenokortikotropnega hormona v hipofizi, pa tudi biosinteza drugih beljakovin, poteka s sodelovanjem ribosomov in ga zatirajo specifični zaviralci sinteze beljakovin: puromicin in cikloheksimid, pa tudi ribonukleaza, vendar ga ne zatira aktinomicin D in deoksiribonukleaza. Spodaj je kemijska zgradba molekul adrenokortitropnega hormona pri ljudeh in nekaterih živalih (vsaka od njih vsebuje 39 aminokislinskih ostankov). Molekule adrenokortikotropnega sindroma pri ljudeh in različnih živalskih vrstah se razlikujejo le v zaporedju aminokislinskih ostankov na območju peptidne verige 25–33 (glej diagram). Biološke lastnosti adrenokortikotropnega hormona so v celoti določene s strukturo N-terminalnega dela (1-24) peptidne verige, ki je enaka pri različnih živalskih in človeških vrstah. Razcep ene ali dveh aminokislin iz dela N-terminala ter blokiranje ali cepitev amino-skupine N-terminalov (NH2) privede do občutnega zmanjšanja hormonske aktivnosti. Vendar je prisotnost N-terminalnega serina neobvezna, njegova zamenjava z glicinom pa ne povzroči opazne inaktivacije hormona. Vidna specifičnost adrenokortikotropnega sindroma določa njegove imunološke lastnosti.

Sintetično smo dobili peptid, sestavljen iz 24 aminokislinskih ostankov in ustreza strukturi N-končnega dela adrenokortikotropnega hormona. Ima vse biološke lastnosti adrenokortikotropnega sindroma, manjka pa antigenih lastnosti. Skrajšanje tega peptida z karboksilnega konca (v območju peptidne verige 24–18) vodi v postopno zmanjšanje njegove aktivnosti, kar še vedno najdemo v peptidu, sestavljenem iz 17 aminokislinskih ostankov.

Adrenokortikotropni hormon je stabilen v kislem okolju in se v alkalnem okolju hitro inaktivira. Zlahka se adsorbira na steklo, kar privede do znatnih izgub pri delu z razredčenimi raztopinami. Pod vplivom oksidanti (vodikov peroksid) se adrenokortikotropni hormon reverzibilno inaktivira zaradi oksidacije 4. aminokislinskega ostanka metionina v metionin sulfoksid. Globša oksidacija z nastankom metionin sulfona vodi do nepovratne izgube hormonske aktivnosti. Hkrati metionina ne moremo obravnavati kot "aktivno središče" molekule, saj nadomeščanje z ostanki α-aminobuterne snovi na-vi ali norleucin ne povzroči spremembe bioloških lastnosti adrenokortikotropnega hormona.

C-terminalni del molekule adrenokortikotropnega hormona (39 - 25), ki se pri različnih živalih razlikuje po strukturi, določa imunološke lastnosti hormona, izločanje več aminokislin iz C-terminalnega dela pa privede do občutnega zmanjšanja njegovih antigenih lastnosti.

Fiziološki učinek adrenokortikotropnega hormona

Obstaja več teorij o mehanizmu spodbudnega učinka adrenokortikotropnega hormona na biosintezo kortikosteroidov v nadledvični skorji. Ena izmed njih je teorija Haynesa (R.C. Haynes), po kateri adrenokortikotropni sindrom v nadledvični žlezi poveča aktivnost adeniciciklaze, ki katalizira pretvorbo ATP-ja v ciklični 3 ', 5'-adenozin-monofosfat (3', 5'-AMP). 3 ', 5'-AMP aktivira fosforilazo, ki razgradi nadledvični glikogen do glukoze-1-fosfata (glikogenoliza), ki se nato spremeni v glukozo-6-fosfat. Slednje, izmenjujoč se skozi cikel pentoze, vodi do povečanja tvorbe reduciranega nikotinamid adenin dinukleotid fosfata (NADPH2), ki je nujen kofaktor pri pretvorbi holesterola v pregnenolon in med hidroksilacijo steroidnih prekurzorjev v končne produkte steroidogeneze.

Podobna stališča o mehanizmu delovanja adrenokortikotropnega hormona izraža McKerns (K. W. McKerns), vendar po njegovem mnenju povečanje tvorbe NADPH2 v nadledvičnih žlezah ne nastane kot posledica povečane glikogenolize, ampak zaradi povečanja aktivnosti glukoza-6-fosfat dehidrogenaze.

Druga je Garrenova teorija (L. D. Garren) s sodelavci. Njeni avtorji upoštevajo naslednja tri dejstva: a) Adrenokortikotropni hormon vpliva le na cele, nepoškodovane nadledvične celice; b) Adrenokortikotropni hormon spodbuja biosintezo hormonov šele na stopnji pretvorbe holesterola v pregnenolon; c) delovanje adrenokortikotropnega hormona je potisnjeno ob prisotnosti antibiotikov, ki blokirajo biosintezo beljakovin v nadledvični žlezi. V skladu s to teorijo adrenokortikotropni hormon stimulira adenilciklazo v celičnih membranah in poveča pretok cikličnega 3'5′-AMP v citoplazmo. Tam 3 ′, 5′-AMP sodeluje s kompleksom receptorskih beljakovin - protein kinaze, kar povzroči njegovo disociacijo in tako aktivira protein kinazo. Slednji fosforilira ribosome in stimulira biosintezo "specifičnega" proteina v njih z uporabo stabilne messenger RNA kot predloge. Nastali protein prenese prosti holesterol iz maščobnih kapljic citoplazme v mitohondrije, kjer iz njega nastane pregnenolon, nato pa kortikosteroidi. Ta teorija ne izključuje možnosti aktivacije fosforilaze v nadledvičnih žlezah pod vplivom 3'5′-AMP.

Poleg povečanja izločanja steroidnih hormonov adrenokortikotropni hormon povzroča tudi nadledvično hipertrofijo (glej), ki jo spremlja povečanje njihove skupne vsebnosti beljakovin in DNK. Pod vplivom adrenokortikotropnega hormona se v nadledvičnih žlezah poveča aktivnost DNA-polimeraze in timidin kinaze, encimov, vključenih v biosintezo DNK. Dolgotrajno dajanje adrenokortikotropnega hormona povzroči povečanje aktivnosti 11-β-hidroksilaze, ki jo spremlja pojav beljakovinskega aktivatorja encima v citoplazmi. Pod vplivom ponavljajočih se injekcij adrenokortikotropnega hormona se razmerje izločenih kortikosteroidov (hidrokortizon in kortikosteron) spremeni tudi v smeri bistvenega povečanja izločanja hidrokortizona. Enako spremembo razmerij pri sproščanju kortikosteroidov opazimo po ponavljajočih se stresnih stanjih (stresu), ki jih povzroča prehlad, aseptično vnetje in drugi dejavniki.

Poleg neposrednega vpliva na nadledvične žleze ima adrenokortikotropni hormon številne zunaj nadledvične učinke. Izkazuje melanocitostimulacijsko aktivnost, ki je posledica prisotnosti v molekuli 13 aminokislinskih ostankov N-končnega območja, ki ponavlja zaporedje aminokislin v α-melanocitostimulirajočem hormonu (α-MSH). Adrenokortikotropni hormon ima tudi lipotropni učinek, izražen v aktivaciji lipaze iz maščobnega tkiva in povečanju sproščanja prostih maščobnih kislin iz maščobnih depojev v kri. Najmanjši del molekule adrenokortikotropnega hormona, ki ima še vedno opazno melanocitostimulacijsko in lipotropno aktivnost, je pentapeptid NH2-Gis-Fen-Arg-Tri-Gly-OH.

Pri ljudeh in živalih izločanje adrenokortikotropnega hormona običajno uravnava hipotalamus, ki proizvaja posebno snov - sproščajoči faktor ACTH, ki spodbuja sproščanje adrenokortikotropnega hormona v kri (glejte Hipotalamični nevrohormoni). Povečanje izločanja kortikosteroidov, ki ga povzroča adrenokortikotropni hormon z mehanizmom negativnih povratnih informacij, zavira učinek na hipotalamus in zavira izločanje faktorja, ki sprošča ACTH. Pri nekaterih patoloških stanjih (Simmondsova bolezen, Itsenko-Cushingova bolezen) opazimo nezadosten ali previsok vnos adrenokortikotropnega hormona v kri, kar vodi v hude presnovne motnje v telesu.

Metode za določanje adrenokortikotropnega hormona v krvi

Težko je določiti adrenokortikotropni hormon v obtočni krvi zaradi njegove nizke vsebnosti v njem, zaradi nizke hitrosti izločanja in dokaj hitrega inaktivacije adrenokortikotropnega hormona v telesu. Razpolovni čas eksogenega adrenokortikotropnega hormona, glede na različne vire, je 4-18 minut, endogenega - do 1 minute. Bistveno vlogo pri njeni inaktivaciji igrajo ledvice in drugi notranji organi. Verjeten mehanizem inaktivacije adrenokortikotropnega hormona v krvi je encimska hidroliza s plazminom, ki cepi dve peptidni vezi med 8. in 9. ter med ostanki 15. in 16. aminokisline. Za določitev adrenokortikotropnega hormona v krvi se običajno uporabljajo biološke metode. Metoda, ki jo je prvič predlagal Sayers (M. Sayers), temelji na zmanjšanju vsebnosti askorbinske kisline v nadledvičnih žlezah hipofize, ki jo povzroča adrenokortikotropni hormon. Ta metoda se še vedno uporablja v mnogih državah za standardizacijo pripravkov adrenokortikotropnih hormonov..

Pred kratkim so predlagali metode, ki temeljijo na povečanju in vitro biosinteze kortikosteroidov v nadledvičnih žlezah [Saffron in Shally (M. Saffran, A. Schally)], na povečanju vsebnosti kortikosteroidov v nadledvični krvi [Lipscomb in Nelson (N. S. Lipscomb, DH Nelson) ] in zvišanje ravni steroidnih hormonov v periferni krvi [Guillemin (R. Guillemin)] pri živalih s hipofiksektomizacijo po dajanju adrenokortikotropnega hormona. Najpogostejša je metoda J. Vernikos-Danellis, ki temelji na določitvi vsebnosti kortikosteroidov v nadledvičnih žlezah hipofize pred in po intravenskem dajanju preučenih vzorcev adrenokortikotropnih hormonov. Je preprost in daje najbolj stabilne rezultate..

Druge metode z uporabo blokade hipofize z deksametazonom namesto hipofize (glejte preskus Deksametazon) v večini primerov ne dajejo zadovoljivih in ponovljivih rezultatov. Obstajajo tudi radioimunološke metode za določanje adrenokortikotropnega hormona [Yalov (R. Yalow)]. So bolj občutljivi. Z radioimunološkimi metodami v krvi je mogoče določiti posamezne fragmente molekule adrenokortikotropnega hormona kot C-terminalna mesta, ki nimajo biološke aktivnosti, vendar obdržijo imunološke lastnosti.

Obravnavane metode nimajo dovolj občutljivosti za natančno kvantitativno določitev adrenokortikotropnega hormona v krvi zdravih ljudi. Zato je splošno sprejeto, da je normalna koncentracija adrenokortikotropnega hormona v človeški krvni plazmi manjša od 0,5 mil enot na 100 ml. Ney (R. Ney) daje naslednje povprečne koncentracije adrenokortikotropnih hormonov v plazmi: 0,25 milijon na 100 ml zjutraj in 0,11 milijon na 100 ml zvečer. Vzdrževanje adrenokortikotropnega hormona v plazmi zdrave osebe na ravni 1 mililitra na 100 ml z dajanjem adrenokortikotropnega hormona s hitrostjo 0,2 PIECES / uro povzroči dvakratno povečanje koncentracije kortikosteroidov v krvi in ​​njihovo izločanje v urinu za 4-6 krat. Tako povečanje koncentracije adrenokortikotropnega hormona v krvi, ki ga sodobne metode težko določijo, poveča hitrost izločanja kortikosteroidov. Po operaciji se raven adrenokortikotropnega hormona pri večini bolnikov dvigne na 0,6-0,9 miliunita na 100 ml. Uvedba metapirona povečuje vsebnost adrenokortikotropnega hormona le v 50% primerov. Znatno povečanje njegove vsebnosti je opaziti z Addisonovo boleznijo (2–36 miliunic na 100 ml) in z adrenogenitalnim sindromom (0,6–2 mpnits na 100 ml), vendar se po zdravljenju s kortikosteroidi zmanjša na nedoločljive vrednosti. Pri Itsenko-Cushingovem sindromu različnih etiologij pri 50% bolnikov ugotovimo povečano vsebnost adrenokortikotropnega hormona (0,6-4,8 miliunita na 100 ml). Raven adrenokortikotropnega hormona se močno poveča pri vseh bolnikih po dvostranski adrenalektomiji (glejte).

Ectopic ACTH sindrom nastane zaradi ektopičnega tumorja, ki izloča adrenokortikotropni hormon. Najpogostejši tumor je karcinom pljuč. Pri takih bolnikih se znatno poveča raven adrenokortikotropnega hormona (1-13 miliunit na 100 ml). Raven adrenokortikotropnega hormona v krvi se ne zmanjša pod vplivom celo velikih odmerkov deksametazona, njegovega izločanja pa ne nadzirajo običajni regulativni mehanizmi. Vsebnost adrenokortikotropnega hormona v hipofizi pacienta je močno zmanjšana. Kemična zgradba ektopičnega adrenokortikotropnega hormona še ni ugotovljena, vendar se po fizikalno-kemijskih in imunoloških lastnostih ne razlikuje od hormona hipofize..

Adrenokortikotropni hormon kot zdravilo

(Corticotropinum, ACTH, Acethrophan, ACTH, Acthar, Acton, Actrope, Adrenocorticotrophin, Cibathen, Corticotrophinum, Cortrophin, Exacthin, Solanthyl; c. B). Spada v skupino hormonov in njihovih analogov.

S sklepom Ministrstva za zdravje ZSSR z dne 7. aprila 1976 št. 340 je bil ACTH-cinkov fosfat izključen s seznama zdravil.

Kortikotropin se v medicinske namene pridobiva iz hipofize govedi, prašičev in ovac. Raztopina kortkotroše ima rahlo kislo reakcijo (pH = 3,0 - 4,0).

Terapevtski učinek kortikotropina je podoben delovanju kortikosteroidov in se kaže v protivnetnem in desenzibilizirajočem učinku, zmanjšanju prepustnosti žil, zaviranju razvoja limfoidnega in vezivnega tkiva. Kortikotropin se uporablja v primeru intersticijsko-hipofizne insuficience, revmatizma, nespecifičnega glikemita, glivičnih infekcij, glivičnih infekcij, glivičnih infekcij, glivičnih infekcij, glivičnih infekcij, glivičnih infekcij, glivičnih glivičnih infekcij mononukleozo, nevrodermatitis, luskavico in ekcem.

Kortikotropin se daje intramuskularno. Če ga jemljemo peroralno, ni učinkovit, saj ga hitro uničijo proteolitični encimi prebavil. V nekaterih primerih je za pospešitev in okrepitev učinka dovoljeno intravensko kapljično dajanje kortikotrofije. Kortikotropin, ki se vnese v mišico, se hitro absorbira v kri; njegovo delovanje traja 6-8 ur. Daljši učinek ima ACTH-cinkov fosfat, ki je tanka suspenzija naravnega kortikotropina v raztopini cinkovega klorida, natrijevega fosfata in EDTA. Vnos v mišico ustvari deponiranje hormonov, ki delovanje hormona podaljša na 24–32 ur. Običajni kortikotropini se odraslim dajemo intramuskularno 10–20 enot 3-4 krat na dan; do konca zdravljenja se odmerek zmanjša na 20-30 enot na dan. Potek zdravljenja različnih bolezni traja 2-4 tedne. Po potrebi tečaj ponovite 2-3 krat z intervali 1-3 tedne ali več.

Ob dolgotrajni uporabi kortikotropina se lahko pojavijo neželeni učinki: zadrževanje soli in vode v telesu, razvoj edema, zvišan krvni tlak, tahikardija, povečana presnova beljakovin z negativnim ravnovesjem dušika, vznemirjenost, nespečnost, zmeren hirzutizem, menstrualne nepravilnosti. Lahko opazimo: zapoznelo brazgotinjenje ran, poslabšanje skritih žarišč okužbe, ulceracija sluznice želodca in črevesja, diabetes, alergijske reakcije, pri otrocih - zaviranje rasti.

Kortikotropin je kontraindiciran pri hudih oblikah hipertenzije, Itsenko-Cushingove bolezni, nosečnosti, odpovedi krvnega obtoka III stopnje, akutnega endokarditisa, psihoze, nefritisa, osteoporoze, razjede želodca in dvanajstnika, diabetes mellitus, tuberkuloze in po nedavno opravljenih operacijah.

Kortikotropin se sprošča v obliki liofiliziranega praška v hermetično zaprtih steklenih ampulah z gumijastim zamaškom in kovinskim dotokom z vsebnostjo 10-20-30-30 ENOT. Raztapljanje kortikotropina se izvede neposredno pred injekcijo v sterilni izotonični raztopini natrijevega klorida. ACTH-cinkov fosfat nastaja v obliki dveh raztopin: ena v zaprti viali, ki vsebuje 100 PIECES hormona v 4 ml 0,01 N. HC1 z dodatkom cinka in konzervansa; drugo v zaprtih ampulah, ki vsebujejo 1 ml raztopine alkalnega fosfata. Pred uporabo se tekočina iz ampule s pomočjo brizge prenese v vialo z adrenokortikotropnim hormonom in temeljito pretrese. Pripravki s kortikotropom se hranijo v temnem prostoru pri temperaturi, ki ni višja od 10 °.

Mnoga podjetja so prešla na proizvodnjo sintetičnih kortikotropinskih zdravil za medicinske namene. Švicarsko podjetje Siba proizvaja zdravilo Sinakten (Synakthen), madžarsko podjetje Gideon Richter - Humactid-28 (Humaktid-28). Sinacten je 1-24, humaktid pa 1–28 N-končnih mest peptidne molekule naravnega človeškega adrenokortikotropnega hormona. Prednost zdravil je pomanjkanje antigenih lastnosti, kar omogoča njihovo predpisovanje celo bolnikom z visoko občutljivostjo na ponavljajoče se injekcije živalskega kortikotropina. Sinacten se proizvaja v ampulah 0,25 mg, humaktid-28 v ampulah 0,4 mg (kar ustreza 40 enotam kortikotropina).

V laboratorijskih razmerah so dobili sintetične kortikotropinske pripravke, katerih delovanje je večje od aktivnosti naravnega hormona. Zlasti sta Baussonna (RA Boisson-nas) in njegovi sodelavci sintetizirala N-terminalni del kortikotropina iz 25 aminokislinskih ostankov, pri čemer je N-terminalni 1-serin nadomeščen z nenaravnim stereoizomerjem d-serinom, metioninom na 4. mestu z norleukinom C-terminalni ostanek asparaginske kisline je na valinamidu. Takšno zdravilo se ne cepi z eksopeptidazami, ne deaktivira z delovanjem oksidantov in ostane v telesu nespremenjeno dlje časa. Po različnih bioloških testih je 4-6-krat bolj aktiven kot naravni kortikotropin.


Bibliografija: Pankov Ju. A. Kemija ACTH in mehanizem uravnavanja njegovega izločanja, Usp. moderno biol., t. 47, c, 3, str. 347, 1959, bibliogr.; Pankov Yu. A., Elizarova G.P. in Kiseleva A. G. Vrste razlike v kemijski zgradbi in nekaterih fizikalno-kemijskih in bioloških lastnosti hormonov hipofize, v knjigi: Sovr. vprašanja endokrinola., pod uredništvom N. A. Yudaev, stol 4, str. 20, M., 1972, bibliogr.; Dixon, N. V. F. Kemija hormonov hipofize, v: Hormones, ed. avtor G. Pincus a. o., v. 5, str. 1, N. Y. - L.. 1964, bibliogr.; Li S. N. a. Oelofsen W. Kemija in biologija ACTH in sorodnih peptidov, v: Adrenal cortex, ed. avtor A. B. Eisenstein, str. 185, Boston, 1967; Sayers G. Adrenocorticotrophin, v: Hormoni v krvi, ed. avtor C. H. Grey a. A. L. Bacharach, v. 1, str. 169, L. - N. Y., 1967, bibliogr.

Adrenokortikotropni hormon

Vsebina

Adrenokortikotropni hormon [uredi | uredi kodo]

Ta članek opisuje tako adrenokortikotropni hormon (ACTH) kot kortikosteroide, saj fiziološko in farmakološko delovanje ACTH temelji na stimulaciji izločanja kortikosteroidov. Sintetični analogi ACTH se v glavnem uporabljajo v diagnostiki za oceno delovanja nadledvične skorje. V terapevtske namene se namesto ACTH praviloma uporabljajo sintetični analogi kortikosteroidov.

Kortikosteroidi se, tako kot njihovi sintetični analogi, razlikujejo po učinku na presnovo ogljikovih hidratov (glukokortikoidna aktivnost) in vodno-elektrolitno ravnovesje (mineralokortikoidno delovanje). Ta zdravila v fizioloških odmerkih se uporabljajo za nadomestno zdravljenje pri motnjah endogene kortikosteroidne proizvodnje. Poleg tega imajo glukokortikoidi močan protivnetni učinek, zato jih pogosto predpisujejo pri številnih vnetnih in avtoimunskih boleznih. Ker kortikosteroidi prizadenejo skoraj vse organe in sisteme, je njihova uporaba in odpoved polna resnih, včasih celo smrtnih zapletov. Pred začetkom kortikosteroidne terapije je treba v vsakem primeru skrbno pretehtati vse njene prednosti in nevarnosti.

Poleg tega to poglavje obravnava zdravila, ki zavirajo različne reakcije sinteze kortikosteroidov in s tem spremenijo naravo izločanja teh hormonov, pa tudi sintetični steroidni mifepriston (glej tudi poglavje 58), zaviralec glukokortikoidnih receptorjev. Antagonisti aldosterona so opisani v pogl. 29, in hormonska protitumorska sredstva - v pogl. 52.

Zgodovinsko ozadje [uredi | uredi kodo]

Pomembno vlogo nadledvičnih žlez je prvi nakazal Addison, ki je leta 1849 Medicinskemu društvu Južnega Londona predstavil opis smrtonosne bolezni, ki se pojavi pri ljudeh s poškodbami teh žlez. Kmalu po objavi teh podatkov (Addison, 1855) je Brown-Secar pokazal, da dvostranska adrenalektomija povzroči smrt laboratorijskih živali. Pozneje je bilo ugotovljeno, da za preživetje potrebujejo kortikalna in ne možganska snov nadledvičnih žlez, nadledvična skorja pa uravnava tako presnovo ogljikovih hidratov kot vodno-elektrolitno ravnovesje. Iz možganske skorje je bilo izoliranih veliko različnih steroidov. Študija strukture glukokortikoidov je omogočila sintezo kortizona, prvega farmakološko aktivnega glukokortikoida, ki je bil pridobljen v velikih količinah. Nato so Tate in sodelavci izolirali in označili še en kortikosteroid, aldosteron, ki močno vpliva na vodno-elektrolitsko ravnovesje (in ga zato imenujemo mineralokortikoid). Izolacija dveh različnih kortikosteroidov, ki uravnavata metabolizem ogljikovih hidratov in vodno-elektrolitsko ravnovesje, je privedla do razumevanja, da nadledvična skorja sestavljata dva precej neodvisna odseka: zunanja cona, ki proizvaja mineralokortikoide, in dve notranji coni, ki proizvajata glukokortikoide in šibke anarogene.

Raziskava kortikosteroidov je igrala tudi ključno vlogo pri razjasnjevanju endokrine funkcije adenohipofize. Že leta 1912 je Cushing opisal bolnike s hiperfunkcijo nadledvične skorje in pozneje ugotovil, da je vzrok te bolezni bazofilni adenom hipofize (Cushing, 1932). Tako je bilo ugotovljeno razmerje med funkcijami adenohipofize in nadledvičnih žlez. Izolacija in čiščenje ACTH (Astwood in sod., 1952) je omogočilo določitev njegove kemijske strukture. Nato se je pokazalo, da ACTH podpira strukturno celovitost in funkcionalno aktivnost notranjih con nadledvične skorje. Kasneje se je razkrila vloga hipotalamusa pri uravnavanju funkcije hipofize in domnevali smo, da hipotalamus proizvaja topni faktor, ki spodbuja izločanje ACTH (Harris, 1948). Te študije so se končale z razpadom strukture kortikoliberina, hipotalamičnega peptida, ki uravnava izločanje ACTH v hipofizi (Vale in sod., 1981).

Kmalu po pojavu sintetičnega kortizona so odkrili močan terapevtski učinek glukortikoidov in ACTH pri revmatoidnem artritisu (Hench in sod., 1949), kar je utrlo pot široki uporabi glukortikoidov v kliniki (glejte spodaj).

ACTH [uredi | uredi kodo]

Človeški adrenokortikotropni hormon ACTH je peptid, sestavljen iz 39 aminokislinskih ostankov (slika 60.1). Odstranjevanje celo ene aminokisline iz N-terminalnega dela molekule znatno zmanjša biološko aktivnost ACTH, medtem ko odstranitev več aminokislin s C-terminalnega dela skoraj ne vpliva na aktivnost. Podrobne študije odvisnosti učinkov ACTH na njegovo strukturo so pokazale, da mesto štirih osnovnih aminokislin na položajih 15–18 zagotavlja visoko afiniteto hormonu do receptorja, aminokisline, ki zasedajo položaje 6–10, pa so potrebne za aktivacijo tega receptorja (Imura, 1994). Kot je navedeno v pogl. 23 in je shematično prikazan na Sl. 60.1, ACTH se sintetizira kot del večjega predhodnika proteina, proopiomelanokortiina. ACTH se sprošča z delovanjem encima prohormona konvertaza 1, ki cepi molekulo predhodnika proteina poleg dveh osnovnih aminokislin. Pri ljudeh so ugotovili mutacijo, kar vodi do okvare tega encima in kršitve cepitve proopiomelanokortina, kar se kaže z nadledvično insuficienco. Takšni bolniki trpijo tudi za debelostjo pri otrocih, sekundarnim hipogonadizmom in diabetesom mellitusom (Jackson et al., 1997), kar kaže na obstoj drugih tarč prohormonove konvertaze 1. Iz proopiomelanokortiina se ne tvori le ACTH, temveč tudi biološko pomembni peptidi, kot so endorfin, lipotropini in MSH. Učinek na nadledvično skorjo. ACTH deluje na nadledvično skorjo in tako spodbuja izločanje glukokortikoidov, mineralokortikondov in šibkih androgenov (andro stadion in dehidroepiandrosteron); slednji se lahko spremenijo v aktivnejše androgene v perifernih tkivih. Histološko je nadledvična skorja razdeljena na tri cone: glomerularno, snopno in mrežno. S funkcionalnega vidika je bolj smiselno ločiti dva oddelka: zunanjo (glomerularno) cono, ki proizvaja mineralokortikoidni aldosteron, in notranjo (snop in mrežo) cone, ki izločajo glukokortikoide in androgene (sl. 60.2). Zdaj je ugotovljeno, zakaj se na različnih območjih nadledvične skorje tvorijo različni steroidni hormoni. Celice zunanje cone vsebujejo angiotenzinske receptorje in 18-hidroksilazo, encim, ki katalizira najnovejše sintezne reakcije mineralokortikoidov. V celicah notranjih con primanjkuje angiotenzinskih receptorjev, vendar vsebujejo 17a-hidroksilazo in 11β-hidroksilazo, ki katalizirata tvorbo glukokortikoidov.

Odstranitev adenohipofize vodi do atrofije notranjih con nadledvične skorje in do močnega zmanjšanja proizvodnje glukokortikoidov in nadledvičnih androgenov. Zunanja cona, čeprav se na dajanje ACTH odzove s kratkotrajnim povečanjem proizvodnje mineralokortikoidov, uravnava predvsem angiotenzin II in zunajcelični kalij (Ch. 31) in po odstranitvi hipofize ne atrofira. S podaljšanim zvišanjem ravni ACTH se vsebnost mineralokortikoidov v krvi sprva poveča, kmalu pa se normalizira ("mineralokortikoidni pobeg").

Dolgotrajno zvišanje ravni ACTH (bodisi zaradi večkratnega dajanja njegovih velikih odmerkov ali prekomerne endogene produkcije) vodi do hiperplazije in hipertrofije notranjih con nadledvične skorje s hiperprodukcijo kortizola in nadledvičnega androgena. Hiperplazija nadledvičnih žlez je najbolj izrazita pri prirojenih okvarah steroidogeneze, ko zaradi motene sinteze kortizola raven ACTH nenehno narašča.

Mehanizem delovanja [uredi | uredi kodo]

ACTH spodbuja sintezo in izločanje hormonov nadledvične skorje. Značilnosti izločanja steroidnih hormonov niso znane. Ker se skoraj ne kopičijo v nadledvičnih žlezah, velja, da se učinek ACTH uresničuje predvsem s pospeševanjem njihove sinteze. Tako kot večina peptidnih hormonov tudi ACTH deluje s specifičnimi membranskimi receptorji. Kloniranje in določanje nukleotidnega zaporedja gena za humani ACTH receptor je pokazalo, da spada v naddružino receptorjev, konjugiranih na G-beljakovine, in je po zgradbi zelo blizu receptorju MSH (Cone in Mountjoy, 1993). Delujoč preko Gj-proteina, ACTH aktivira adenilat ciklazo in poveča vsebnost cAMP v celicah, ki služi kot nepogrešljiv drugi mediator večine, če ne celo vseh učinkov ACTH v nadledvičnih žlezah. Dedne okvare receptorjev ACTH se kažejo s sindromi odpornosti na ta hormon (Clark in Weber, 1998).

Reakcija celic nadledvične skorje na ACTH ima dve fazi: hitra faza, ki traja nekaj sekund ali minut, temelji na povečanju oddajanja holesterola (začetnega substrata) ustreznim encimom, počasna faza, ki traja od nekaj ur do več dni, pa je povezana predvsem s povečano ekspresija encimov za steroidogenezo. Načini sinteze steroidov in struktura glavnih vmesnih in končnih produktov steroidogeneze v človeški nadledvični skorji so prikazani na sl. 60.3.

Hitrost tvorbe steroidnih hormonov je omejena z reakcijo pretvorbe holesterola v pregnenolon, ki jo katalizira encim 20,22-desmolaza. Večina encimov za steroidogenezo, vključno z 20,22-desmolazo, spada v citokrom P450. Ta naddružina vključuje tudi skupino mikrosomalnih jetrnih encimov, ki igra pomembno vlogo pri presnovi ksenobiotikov (kot so zdravila in škodljive snovi), pa tudi encimov za sintezo vitamina D, žolča in maščobnih kislin, prostaglandinov in biogenih aminov (poglavje 1). Hitrost sinteze steroidnih hormonov je odvisna od dostave substrata (holesterola) do 20,22 desmolaze, ki se nahaja na notranji mitohondrijski membrani.

Holesterol, začetni substrat za steroidogenezo v nadledvični skorji, prihaja iz številnih virov. Ti viri so: 1) absorpcija holesterola in njegovih estrov s celicami z uporabo LDL in HDL receptorjev, 2) sproščanje holesterola iz holesterolovih estrov, shranjenih v celici, ob aktivaciji estera holesterola, 3) sinteza holesterola.

Mehanizem, s katerim ACTH stimulira transport holesterola do mitohondrijskega matriksa, ni povsem razumljen. Znanih je več domnevnih mediatorjev tega procesa: fosfoprotein z molekulsko maso 30.000, katerega sinteza inducira ACTH v vseh tkivih, kjer poteka steroidogeneza; periferni benzodiazepinski receptor in protein transporter sterola (tip 2). Z uporabo molekularnega kloniranja smo določili strukturo fosfoproteina z molekulsko maso 30.000 - StAR proteina (steroidogeni akutni regulativni protein - protein za hitro uravnavanje steroidogeneze) in pokazalo se je, da dejansko aktivira steroidogenezo (Stocco in Clark, 1996). Pomembno je opozoriti, da so pri bolnikih s prirojeno lipoidno hiperplazijo nadledvične skorje (redka bolezen, pri kateri steroidni hormoni ne sintetizirajo in so celice nadledvične skorje preobremenjene s holesterolom), ugotovili mutacije gena tega fosfoproteina (Lin et al., 1995), kar kaže na njegovo ključno vlogo pri zagotavljanju procesov steroidogeneze holesterola.

Pomembna sestavina trofičnega učinka ACTH je aktiviranje transkripcije genov, ki kodirajo posamezne encime za steroidogenezo, kar povečuje sposobnost nadledvičnih žlez za sintezo steroidnih hormonov. Čeprav molekularni mehanizmi tega delovanja ACTH niso popolnoma razjasnjeni, njegov spodbudni učinek na sintezo hidroksilaze, ki je vključena v steroidogenezo, očitno posredujejo številni transkripcijski regulatorji (Parker in Schimmer, 1995).

Zunanji učinki ACTH [uredi | uredi kodo]

Veliki odmerki ACTH povzročajo vrsto presnovnih sprememb tudi pri živalih, ki so bile izpostavljene adrenalektomiji. Takoj po uporabi ACTH opazimo ketoacidozo, povečano lipolizo, hipoglikemijo in kasneje insulinsko rezistenco. Fiziološki pomen teh učinkov je dvomljiv, saj jih povzročajo le veliki odmerki ACTH. Uporaba ACTH izboljša tudi učenje laboratorijskih živali; ta učinek menda ne velja za endokrine in ga posredujejo posebni receptorji v centralnem živčnem sistemu. Pri primarni nadledvični insuficienci, za katero je značilna visoka raven ACTH, običajno opazimo hiperpigmentacijo. Verjetno je to posledica delovanja ACTH na MSH receptorje melanocitov, saj sekvence prvih 13 aminokislin v molekulah obeh hormonov popolnoma sovpadajo.

Uredba izločanja ACTH [uredi | uredi kodo]

Hipotalamični-hipofiza-nadledvični sistem [uredi | uredi kodo]

Hitrost izločanja glukokortikoida v nadledvični skorji je odvisna od ravni ACTH, ki jo proizvajajo kortikotropne celice hipofize. Na te celice pa vpliva kortikoliberin, peptid, ki ga izločajo posebni nevroni hipotalamusa. Hipotalamus, hipofiza in nadledvična skorja tvorijo tako imenovani hipotalamično-hipofizno-nadledvični sistem, ki zagotavlja vzdrževanje potrebne ravni glukokortikoidov (slika 60.4).

Izločanje teh hormonov je odvisno od treh dejavnikov: 1) cirkadiani ritem, 2) delovanja glukokortikoidov z mehanizmom negativne povratne informacije, 3) stresa. Cirkadijski ritem nastavijo ustrezni živčni centri in se sinhronizirajo s ciklom spanja-budnosti: najvišjo koncentracijo ACTH dosežemo v zgodnjih jutranjih urah, zato je tudi serumska koncentracija glukokortikoidov najvišja ob približno 8:00. Regulacija po načelu negativnih povratnih informacij poteka na različnih nivojih hipotalamično-hipofizno-nadledvičnega sistema (glej spodaj) in služi kot glavni mehanizem za vzdrževanje serumske koncentracije glukokortikoidov v določenih mejah. Delovanje stresa premaga vse te regulativne mehanizme in vodi do močnega zvišanja koncentracije glukokortikoidov v serumu..

CNS [uredi | uredi kodo]

Številni spodbujevalni in zaviralni signali so povzeti v centralnem živčnem sistemu in vstopijo v nevrone, ki izločajo kortikoliberin, ki se nahaja predvsem v paraventrikularnem jedru hipotalamusa. Aksoni teh nevronov stikajo s kapilarami portalnega sistema hipofize na območju hipotalamičnega lijaka (Chrousos, 1995; glej tudi poglavje 12). Izstopajoči iz teh kapilar kortikoliberin vstopi v hipofizo, kjer se veže na membranske receptorje kortikotropnih celic. To vodi do aktivacije adenilat ciklaze in povečanja medcelične ravni cAMP, kar spremlja aktivacija sinteze in izločanja ACTH. Zaporedje aminokislin humanega kortikoliberinskega receptorja je podobno zaporedju receptorjev kalcitonina, VIP-a in somatoliberina, vezanih na proteine ​​G (Chen et al., 1993).

ADH [uredi | uredi kodo]

Sekretorna aktivnost kortikotropnih celic hipofize prav tako spodbuja ADH, okrepi delovanje kortikoliberina. Poskusi na živalih so pokazali, da ima ta učinek ADH fiziološki pomen, saj sodeluje pri razvoju reakcije na stres. ADH, podobno kot kortikoliberin, proizvajajo drobnocelični nevroni paraventrikularnega jedra, pa tudi veliki celični nevroni supraoptičnega jedra hipotalamusa. V lijaku hipotalamusa vstopi v portalni sistem hipofize. ADH sodeluje z G-proteini U, L-receptorji in aktivira fosfolipazo C, poveča produkcijo drugih DAG in IF3 mediatorjev (poglavji 2 in 12). Za razliko od kortikoliberina se zdi, da ADH spodbuja samo izločanje, ne pa tudi sinteze ACTH.

Uravnavanje izločanja ACTH z glukokortikoidi [uredi | uredi kodo]

Glukokortikoidi zavirajo izločanje ACTH, zavirajo nastajanje mRNA kortikoliberina in zmanjšujejo njegovo izločanje nevronov, pa tudi neposredno delujejo na kortikotropne celice hipofize. Vpliv glukokortikoidov na izločanje kortikoliberina je verjetno prek receptorjev v hipokampusu. S sorazmerno nizko raven kortizola slednji pretežno sodeluje z mineralokortikoidnimi receptorji, ki prevladujejo v hipokampusu, ki imajo večjo afiniteto do hormona. Ko pa koncentracija kortizola narašča, se vsi mineralokortikoidni receptorji vežejo in začne interakcijo z glukokortikoidnimi receptorji. Bazalno aktivnost hipotalamično-hipofizno-nadledvičnega sistema očitno nadzirata obe vrsti receptorjev, vendar se regulativni učinek glukokortikoidov z negativnim povratnim mehanizmom izvaja predvsem prek glukokortikoidnih receptorjev.

Kortizol zavira sintezo proopiomelanokortina in izločanje ACTH v celicah kortikotropne hipofize. Poleg tega za hitro zatiranje izločanja ACTH (izraženo v nekaj sekundah ali minutah) verjetno ni potrebna udeležba glukokortikoidnih receptorjev, medtem ko se daljši učinek doseže s pomočjo teh receptorjev in je povezan s spremembo transkripcije.

Stres [uredi | uredi kodo]

Kot smo že omenili, se pod stresom izločanje glukokortikoidov močno poveča. To se zgodi na primer pri poškodbah, krvavitvah, hudih okužbah, kirurških posegih, hipoglikemiji, hlajenju, bolečini in strahu. Čeprav mehanizmi reakcije na stres in sodelovanje glukokortikoidov v njem niso popolnoma razjasnjeni, življenjska vloga teh hormonov pri vzdrževanju homeostaze med stresom ni dvoma. Kot bo prikazano spodaj, zapletene interakcije med hipotalamično-hipofizno-nadledvično in imunskim sistemom igrajo odločilno vlogo pri stresnih odzivih (Sapolsky et al., 2000; Turnbull in Rivier, 1999).

Metode za merjenje koncentracije ACTH v serumu [uredi | uredi kodo]

Pred tem so raven ACTH merili z biološkimi metodami (za povečanje proizvodnje kortikosteroidov ali za zmanjšanje vsebnosti askorbinske kisline v nadledvičnih žlezah). Te metode so bile uporabljene za standardizacijo vsebnosti ACTH v različnih zdravilih, ki se uporabljajo v diagnostične in terapevtske namene. Ugotavljanje ACTH z uporabo RIA ni vedno dalo ponovljivih rezultatov; poleg tega RIA ni dovolj občutljiva, da bi razlikovala med normalno in zmanjšano koncentracijo hormona. Zanesljivo se uporablja zanesljiva imunoradiometrična analiza. Ta metoda temelji na uporabi protiteles na dve različni antigeni determinanti molekule ACTH, kar znatno izboljša diferencialno diagnozo primarne in sekundarne insuficience nadledvične žleze. V prvem primeru se zaradi pomanjkanja zaviralnega učinka glukokortikoidov zviša raven ACTH, s sekundarno nadledvično insuficienco zaradi patologije hipofize ali hipotalamusa pa se zmanjša. Imunoradiometrična analiza se uporablja tudi za diferencialno diagnozo hiperkortizolemije, odvisne od ACTH in ACTH-neodvisnih oblik. V primerih, ko so adenomi hipofize (Cushingov sindrom hipofize) ali nepituitarni tumorji, ki izločajo ACTH (ektopični Cushingov sindrom), osnova hiperkortizolemije, je raven ACTH visoka, medtem ko je pri prekomerni proizvodnji glukokortikoidov zaradi kršitev v nadledvični skorji ta raven izjemno nizka. Kljub nedvomnim prednostim imunoradiometrične analize lahko visoka specifičnost protiteles proti nepoškodovanemu hormonu povzroči podcenjene ravni ACTH med njegovo zunajmaternično proizvodnjo. Dejstvo je, da nepituitarni tumorji pogosto izločajo spremenjene molekule ACTH, ki ohranjajo biološko aktivnost, vendar ne delujejo v interakciji s protitelesi proti nepoškodovanemu hormonu.

Terapevtska in diagnostična uporaba ACTH [uredi | uredi kodo]

Včasih obstajajo poročila, da pri nekaterih boleznih (na primer z multiplo sklerozo) zdravila ACTH delujejo bolje kot glukokortikoidi, zato nekateri zdravniki v teh primerih predpisujejo zdravila ACTH. Kljub temu je terapevtska uporaba teh zdravil trenutno zelo omejena: je manj priročna kot uporaba glukokortikoidov, njeni rezultati pa so manj predvidljivi. Poleg tega lahko spodbudni učinek zdravil ACTH na izločanje mineralokortikoidov in nadledvičnih androgenov povzroči ostro zamudo natrija in vode, pa tudi virilizacijo. Čeprav farmakološke lastnosti zdravil ACTH in kortikosteroidov niso enake, je mogoče vse znane terapevtske učinke zdravil ACTH ponoviti z uporabo ustreznih odmerkov kortikosteroidov z manjšim tveganjem za neželene učinke.

Ocena stanja hipotalamično-hipofizno-nadledvičnega sistema [uredi | uredi kodo]

Trenutno se zdravila ACTH uporabljajo predvsem za oceno stanja hipotalamično-hipofizno-nadledvičnega sistema, da bi prepoznali bolnike, ki med stresom potrebujejo dodatne glukokortikoide. Stanje hipotalamično-hipofizno-nadledvičnega sistema se oceni tudi s hipoglikemičnim testom z insulinom (pogl. 56) in testom z metiraponom (glejte spodaj). Kortikotropin (izoliran ACTH iz hipofize živali) je na voljo v obliki želatine z dolgo delujočim injekcijskim zdravilom (40 ali 80 ie v viali). Tetrakozaktid je sintetični peptid, pri katerem zaporedje aminokislinskih ostankov sovpada z zaporedjem prvih 24 aminokislinskih ostankov človeškega ACTH. V odmerku 250 mcg (bistveno večji od fiziološkega) maksimalno spodbuja steroidogenezo v nadledvičnih žlezah. Pri izvajanju testa z ACTH se določi začetna serumska koncentracija kortizola in njegova koncentracija 30-60 minut po i / m ali iv injiciranju 250 μg tetrakozaktida. Običajno se raven kortizola poveča za več kot 18–20 μg% (manj verjetno je, da se raven kortizola za 7 μg% šteje za normalno). Z nedavno boleznijo hipofize ali hipotalamusa ali kmalu po odstranitvi tumorja hipofize lahko izvajanje standardnega testa z ACTH privede do napačnih zaključkov, saj kratkotrajno pomanjkanje ACTH nima časa, da bi povzročilo atrofijo nadledvične skorje in jasno zmanjšanje sposobnosti steroidogeneze. Ti bolniki so včasih deležni preskusa z majhnimi odmerki, v katerem se daje iv 1 μg tetrakozaktida, raven kortizola pa se določi pred injekcijo in 30 minut po njej (Abdu in sod., 1999). Ker ponavadi tetrakozaktidna ampula vsebuje 250 mikrogramov zdravila, je treba njeno vsebino predhodno razredčiti, da natančno izmerimo 1 mikrogram. Merilo za normalno zvišanje ravni kortizola s testom z majhnimi odmerki je enako kot pri standardnem. Paziti je treba, da se tetrakozaktid ne naseli na stenah plastičnih cevi in ​​določiti raven kortizola natančno 30 minut po injiciranju. Nekateri avtorji so ugotovili, da je test z nizkimi odmerki občutljivejši od standardnega, vendar po drugih virih ta test ne razkrije vedno sekundarne nadledvične insuficience.

Kot je navedeno zgoraj, se primarna in sekundarna nadledvična insuficienca zlahka razlikujeta z uporabo sodobnih občutljivih metod za določanje ACTH. Zato se v ta namen redko uporabljajo vzorci ACTH, ki potrebujejo več časa..

Test s kortikoliberinom [uredi | uredi kodo]

Za oceno stanja hipotalamično-hipofizno-nadledvičnega sistema se uporablja tudi ovčji kortikoberberin (kortikorelin). Z hiperkortizolemijo, ki je odvisna od ACTH, test kortikoliberina pomaga razlikovati med hipofize in ektopičnim Cushingovim sindromom. Po odvzemu dveh vzorcev krvi (z intervalom 15 minut) se kortikorelin injicira intravensko (v 30-60 sekundah) in nato po 15, 30 in 60 minutah odvzamejo vzorce krvi. Vsi vzorci določajo raven ACTH. Pri delu z vzorci je pomembno, da natančno upoštevate navodila. Navedeni odmerek kortikoliberina se običajno dobro prenaša, čeprav se včasih pojavijo rdečice (zlasti pri jemanju). Pri hipofiznem Cushingovem sindromu uporaba kortikorelina povzroči normalno ali povečano zvišanje ravni ACTH, medtem ko se pri ektopičnem Cushingovem sindromu raven ACTH po uporabi kortikorelina ne poveča. Upoštevati je treba, da je ta test nezanesljiv: pri nekaterih bolnikih z ektopično proizvodnjo ACTH kortikorelin zviša njegovo raven, v 5-10% primerov poškodbe hipofize pa reakcije ACTH ni. Za povečanje zanesljivosti vzorca nekateri avtorji priporočajo odvzem krvi iz spodnjih kamnitih sinusov po uvedbi kortikorelina. V izkušenih rokah ta tehnika resnično poveča natančnost diagnoze z minimalnim tveganjem zapletov, povezanih s kateterizacijo.

Sesanje in odstranjevanje [uredi | uredi kodo]

Z i / m uporabo se zdravila ACTH zlahka absorbirajo. Zdravila ACH IV se hitro izločijo iz plazme, predvsem zaradi encimske hidrolize: pri ljudeh je T1 / 2 ACTH v plazmi približno 15 minut.

Stranski učinki [uredi | uredi kodo]

Poleg redkih primerov alergije na ACTH so vsi neželeni učinki njegovih zdravil povezani s povečanim izločanjem glukokortikoidov. Tetrakozaktid ima manj imunogenosti kot kortikotropin; poleg tega kortikotropin vsebuje veliko vazopresina, ki lahko povzroči življenjsko nevarno hiponatremijo. Vse to daje prednost tetrakozaktidu..

Kje je dejanje

ACTH ali adrenokortikotropni hormon ali kortikotropin je peptidni hormon, ki ga proizvaja sprednja hipofiza, aktivira sintezo in sproščanje hormonov v nadledvični skorji.

Hormon ACTH se uporablja tudi v drogah. Z uvedbo ACTH se poveča proizvodnja kortizola, nadledvičnih androgenov in mineralokortikoidov.

Kortikotropin se uporablja za oceno nadledvične reaktivnosti, pa tudi kot terapevtsko sredstvo.

Oblika sproščanja in sestava ACTH

Zdravilo adrenokortikotropni hormon je na voljo v obliki sterilnega suhega praška, pakiranega v steklenicah.

Ta hormonski pripravek dobimo iz prednje hipofize govedi in prašičev..

Farmakološko delovanje ACTH

ACTH v nadledvični skorji medsebojno deluje z receptorji, vezanimi na beljakovine, povečuje tvorbo cAMP, kar vodi k stimulaciji proizvodnje androgenov, gluko- in mineralokortikoidov s pomočjo nadledvične skorje. Kortikotropin aktivira holesterolovo esterazo - encim, ki pospeši ključno reakcijo sinteze steroidov.

Uporaba farmakoloških odmerkov ACTH povzroči lipolizo maščobnega tkiva in povečano pigmentacijo kože.

S stimulacijo nadledvične skorje hormon ACTH spodbuja sproščanje kortikoidnih hormonov, kot sta kortizon in hidrokortizon, ki uravnavata presnovo beljakovin in ogljikovih hidratov, zavirata rast limfoidnega tkiva, zmanjšujeta prepustnost kapilar in aktivnost hialuronidaze.

Hormon ACTH, ki deluje na mezenhimska tkiva, ima desenzibilizirajoč in protivnetni učinek, pomaga zatreti imunološke reakcije in preprečuje nastajanje protiteles.

Indikacije za uporabo ACTH

Kortikotropin se uporablja za:

  • Endokarditis;
  • Revmatoidni artritis;
  • Revmatizem;
  • Protin;
  • Infektivni nespecifični poliartritis;
  • Akutna levkemija;
  • Bronhialna astma;
  • Mononukleoza;
  • Luskavica
  • Ekcem
  • Nevrodermatitis;
  • Alergijske bolezni: seneni nahod, urtikarija.

Uporaba hormona ACTH je indicirana tudi pri šenicni bolezni, hipotalamično-hipofizni kaheksiji z močnim zmanjšanjem proizvodnje adrenokortikotropnega hormona in drugih hipofiznih hormonov.

Nadomestno zdravljenje ACTH je upravičeno, kadar pride do hipopituitarizma (v primeru odstranitve tumorja hipofize); primarna nadledvična insuficienca, Addisonova bolezen.

Kot del kombiniranega zdravljenja se zdravila ACTH uporabljajo pri sekundarni nadledvični insuficienci, ki jo povzroči omejen vnos kortikotropina; krvne bolezni; tumorji timusa, hiperplazija timusa.

ACTH se uporablja tudi pri opeklinah skupaj s steroidnimi zdravili kot protivnetno in proti-šok terapijo.

ACTH se lahko uporablja v primeru spontane hipoglikemije, saj ta hormon pomaga povečati krvni sladkor in okrepiti procese neoglukogeneze.

Ker hormon ACTH zavira delovanje limfoidnega tkiva, ga uporabljamo za limfogranulomatozo, hiperplazijo limfoidnega tkiva.

ACTH se uporablja tudi kot sredstvo, ki krepi učinek antibiotikov pri zdravljenju tuberkuloze..

Hormon se uporablja tudi za diagnosticiranje nadledvične insuficience..

Kontraindikacije za uporabo ACTH

Kortikotropin se ne uporablja za:

  • Visok krvni pritisk;
  • Oteklina;
  • Itsenko-Cushingov sindrom;
  • Ateroskleroza;
  • Hude oblike hipertenzije,
  • Akutni endokarditis;
  • Peptični ulkus želodca in dvanajstnika;
  • Srčno-žilna insuficienca II in III stopnje;
  • Osteoporoza;
  • Huda diabetes v starosti;
  • Jade;
  • Psihoze;
  • Nosečnost
  • Aktivne oblike tuberkuloze v odsotnosti specifičnega zdravljenja.

Odmerjanje in uporaba ACTH

Pripravki hormonov ACTH so namenjeni intramuskularni uporabi.

Z artritisom in akutnim revmatizmom je predpisan hormon ACTH:

Odrasli 10-20 enot 3-4 krat na dan. Na koncu terapije se odmerek hormona zmanjša na 20-30 enot na dan;

Otroci 20-30 enot na dan. Po 2-3 dneh se odmerek poveča na 40-60 enot na dan, nato se zmanjša.

Potek zdravljenja traja 3-4 tedne. Po potrebi zdravljenje ponovimo po 1-3 tednih.

Zdravljenje kroničnega infekcijskega poliartritisa traja 8 tednov ali več.

Pri bronhialni astmi se kortikotropin uporablja 4-krat na dan 5-10 enot 2-3 tedne. Če želenega učinka ni mogoče doseči, se odmerek poveča ali pa se zdravilo daje intravensko kapalno 1-krat na dan za 5-10 enot (samo v bolnišnici).

Z protinom je adrenokortikotropni hormon predpisan 4-krat na dan po 10-15 enot, dokler se ne odpravijo akutni manifestacije bolezni, nato se zdravilo daje 20-40 enot na dan 15-20 dni.

Pri psoriatičnem artritisu in psoriatični etritrodermi se ACTH daje v odmerkih 40-100 enot na dan s tečajem 1200 enot.

Z levkemijo v otroštvu se ACTH predpiše odvisno od starosti v odmerku 4-30 ie na dan (razdeljeno na 3-4 injekcije), nato pa se odmerek zmanjša. Trajanje ACTH v tem primeru je 2-6 tednov.

Uvajanje kortikotropina se praviloma izmenjuje z uporabo kortizona.

Najvišji enkratni odmerek zdravila je 30 enot.

Za diagnozo nadledvične insuficience uporabljamo ACTH v odmerku 25 enot.

Neželeni učinki ACTH

Uporaba ACTH lahko povzroči:

  • Tvorba protiteles na živalih ACTH;
  • Tvorba bolečih infiltratov na mestu injiciranja;
  • Zvišan krvni tlak;
  • Pojav edema;
  • Tahikardija;
  • Kršitev cikla pri ženskah;
  • Nespečnost;
  • Zaviranje rasti pri otrocih;
  • Cushingov sindrom;
  • Evforija;
  • Psihotična stanja.

Da bi preprečili pojav stranskih učinkov zaradi uporabe ACTH, se morajo bolniki držati diete, bogate z beljakovinami, sadjem in zelenjavo, omejiti uporabo soli. Ljudje z diabetesom mellitusom bi morali povečati odmerjanje insulina.

Dodatne informacije

Trenutno se uporabljajo naslednja zdravila tega hormona:

  • ACTH-cinkov fosfat. Ima dolgotrajno delovanje - do 32 ur;
  • Procortan D Zdravilo s podaljšanim delovanjem. Njegov dnevni odmerek se lahko daje v eni injekciji;
  • Exactin.

Pogoji skladiščenja

Pripravke kortikotropina je treba hraniti pri temperaturi 1-10 ° C v temnem prostoru.