Kompleksne interakcije v sistemu renin-angiotenzin-aldosteron

Sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) je signalna pot v telesu, odgovorna za uravnavanje krvnega tlaka.

Pri znižanju krvnega tlaka ali v stresnih situacijah ledvice izločajo encim, imenovan renin. Renin razgradi beljakovine angiotenzinogena, kar povzroči nastanek angiotenzina I. Preoblikuje ga drug encim, imenovan angiotenzin-pretvorbeni encim (ACE), v angiotenzin II.

Angiotenzin II ne povzroča samo zoženja krvnih žil (vazokonstrikcije), ampak tudi sproži sproščanje hormona vazopresina (imenovanega ADH) v hipofizi, pa tudi adrenalina, norepinefrina in aldosterona v nadledvičnih žlezah.

Medtem ko adrenalin in norepinefrin povečujeta vazokonstrikcijo, aldosteron vpliva na filtracijsko funkcijo ledvic. Ledvice zadržijo natrij in vodo v telesu, hkrati pa povečajo izločanje kalija. Vasopresin preprečuje odstranjevanje vode iz telesa, ne da bi vplival na elektrolite kalija in natrija.

Angiotenzin, aldosteron in vazopresin lahko tudi neposredno vplivajo na srce. Pri določenih procesih remodeliranja, na primer po srčnem napadu, so ti hormoni vključeni v patološko povečanje srca ali razvoj brazgotin, kar na koncu lahko privede do razvoja srčnega popuščanja.

Številna zdravila, ki se uporabljajo v kardiologiji, vplivajo na sistem renin-angiotenzin-aldosteron. Na primer, diuretiki povečajo izločanje vode iz telesa in tako zmanjšajo količino krvi; Zaviralci ACE blokirajo encim, ki je potreben za tvorbo angiotenzina II - s tem prekine signalno pot. Bayer je vključen tudi v študije sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) in vazopresinskih receptorjev.

Inhibitorji sistema renin-angiotenzin

Glavne navedbe

• Arterijska hipertenzija - tiazidi.

• Postopno srčno popuščanje.

• Asimptomatska disfunkcija LV - izboljšanje.

• Po MI - zmanjšanje predelave.

• SPD - sekundarna preventiva.

• Zaviralci ACE, kot so ramipril, lizinopril. Slabi učinek angiotenzina II.

• Blokatorji receptorjev angiotenzina II za AT1, kot so losartan, kandesartan, val-sartan. Pogosto se uporablja pri nestrpnosti do zaviralcev ACE, kot je kašelj..

• Razpravlja o uporabi kombinacije zaviralcev ACE in zaviralcev receptorjev za angiotenzin II AT.

Mehanizem delovanja

• Periferna vazodilatacija - dilatacija arterij.

• Povečan volumen kapi in srčni izpust.

• Zmanjšana skupna in periferna odpornost ledvic.

• Povečana natriureza: zaviranje sinteze aldosterona v nadledvični skorji, torej povečano izločanje Na + in vode.

• Zaviranje sproščanja vazopresina (antidiuretičnega hormona) iz zadnje hipofize.

• Preprečuje preoblikovanje prekata, in sicer hipertrofijo LV.

Kontraindikacije / uporabljajte previdno

• Stenoza ledvične arterije.

• Nosečnost - zlasti drugo in tretje trimesečje.

• © Previdnost v primeru kršitev, hude / simptomatske ovire izhodnega trakta LV v kombinaciji z drugimi diuretiki, ki varčujejo s K.

Stranski učinki

• Srce - arterijska hipotenzija (zlasti ob prvem sprejemu).

• Dihalni sistem - kašelj (zaviralci ACE zaradi povišane ravni bradikinina), sinusitis, rinitis.

• GI trakt - slabost / bruhanje, dispepsija, driska, zaprtje, bolečine v trebuhu.

• CNS - glavobol, omotica, nespečnost, parastezija.

• Izpuščaji, angioedem, oslabljeno delovanje ledvic, jeter, oslabljena hemostaza.

Odmerjanje

• Ramipril - začnite z 1,25-2,5 mg 1-krat na dan. peroralno, največ 10 mg / dan.

• Lisinopril - začnite z 2,5-5 mg 1-krat na dan. peroralno, največ 80 mg / dan.

• Enalapril - začnite z 2,5-5 mg 1-krat na dan. peroralno, največ 40 mg / dan. v 1-2 odmerkih.

• Perindopril - začnite z 2 mg 1-krat na dan. peroralno, dvakrat vsak teden podvojite največji odmerek 8 mg / dan.

• Losartan - začnite s 25-50 mg 1-krat na dan. peroralno, največ 100 mg / dan. v 1-2 odmerkih.

• Irbesartan - začnite s 75-150 mg 1-krat na dan. peroralno, največ 300 mg / dan. v 1-2 sprejemih.

• Candesartan - začnite s 4 mg 1-krat na dan. peroralno, največ 32 mg / dan. v 1-2 odmerkih.

• Valsartan - začnite z 20-40 mg 2-krat na dan. peroralno, največ 160 mg / dan. 2-krat na dan.

Drugi vazodilatatorji

Nitrati

• Visoko učinkoviti vazodilatatorji (arterijski in venski), zlasti za koronarne arterije.

• Predvsem za zdravljenje angine pektoris.

• Zelo kratko delovanje - sublingvalno trinitroglicerin uporabljamo za hitro lajšanje angine pektoris.

• Pri kronični uporabi so za učinkovitejše odmerjanje potrebna zdravila s trajnim sproščanjem - običajno 2-krat na dan. ali 1-krat / dan.

• Neželeni učinki - glavobol, hipotenzija, omotica, slabost, driska, dispepsija.

• Kontraindikacije - huda oviranost izhodnega trakta LV.

• Previdno uporabljajte, kadar ga uporabljate skupaj z drugimi vazodilatatorji, antihipertenzivnimi zdravili, zaviralci fosfodiesteraze (npr. Sildenafilom).

• na primer trinitroglicerin, izosorbid mononitrat, izosorbid dinitrat.

• Odmerek - izosorbid mononitrat 10 mg 2-krat na dan. peroralno povečajte na 120 mg na dan v več odmerkih ali enkrat za dolgo delujočo obliko s počasnim sproščanjem.

Nicorandil

• Aktivira K + kanale, kar vodi v vazodilatacijo (vensko kot arterijsko).

• Mehanizem delovanja je podoben nitratom.

• Uporablja se za zdravljenje angine pektoris.

• Zmanjša prednapetost srca.

• Neželeni učinki - glavobol, rdečica, palpitacije, slabost / bruhanje, omotica, šibkost, razjede v ustih / prebavilih.

• Kontraindikacije - arterijska hipotenzija, odpoved LV (z nizkim polnilnim tlakom), kardiogeni šok in sočasna uporaba z zaviralci fosfodiesteraze (npr. Sildenafilom).

• Odmerek -10 mg 2-krat na dan. peroralno povečajte na največ 30 mg 2-krat na dan.

α-blokatorji (alfa blokatorji)

• arterijski vazodilatatorji; blokirajo gladke mišične agadrenoreceptorje v stenah krvnih žil.

• Uporablja se za zdravljenje hude / vztrajne hipertenzije.

• Še posebej pogosto se uporablja pri prisotnosti benigne hiperplazije prostate in pri feokromocitomu, kjer je potrebna kombinacija p- in a-blokade.

• Stranski učinki - omotica, glavobol, slabost, šibkost, posturalna hipotenzija, zastajanje tekočine, spolna disfunkcija, vročina, tesnoba, depresija.

• Kontraindikacije - previdno, če jih jemljemo skupaj z drugimi antihipertenzivnimi zdravili in zaviralci fosfodiesteraze.

• Odmerek - doksazosin 1 mg 1-krat na dan. peroralno, dvakrat vsake 1-2 tedne do največ 8 mg / dan.; v posebnih primerih je dovoljeno do 16 mg.

Hidralazin

• Arterijski vazodilatator - sprošča gladke miocite stene žil (zmanjšuje izhod Ca2 + iz sarkoplazemskega retukuluma).

• Uporablja se kot dodatno zdravljenje hude arterijske hipertenzije in kot antihipertenziv v prvi vrsti pri nosečnicah.

• Neželeni učinki - refleksna tahikardija, palpitacije, hipotenzija, zastajanje tekočine, vročinski utripi, glavobol, slabost, šibkost, anoreksija, eritematozni lupus, ki ga povzroči zdravilo.

• Kontraindikacije - IHD, mitralna stenoza.

• Varnostni ukrepi za cerebrovaskularno bolezen in hudo ledvično bolezen..

• Odmerek - 25 mg 2-krat na dan. peroralno povečajte na 50 mg 2-krat na dan.

Angiotenzin: sinteza hormonov, funkcije, zaviralci receptorjev

Angiotenzin je peptidni hormon, ki povzroči zožitev krvnih žil (vazokonstrikcija), visok krvni tlak in sproščanje aldosterona iz nadledvične skorje v krvni obtok.

Angiotenzin ima pomembno vlogo v sistemu renin-angiotenzin-aldosteron, kar je glavni cilj zdravil, ki znižujejo krvni tlak.

Glavni mehanizem delovanja antagonistov receptorjev angiotenzina 2 je povezan z blokado AT1-receptorjev, zaradi katerih se odpravi škodljiv učinek angiotenzina 2 na žilni tonus in se povišan krvni tlak normalizira.

Ravni angiotenzina v krvi se zvišajo z ledvično hipertenzijo in ledvičnimi tumorji, ki proizvajajo renin, in se zmanjšajo z dehidracijo, Connovim sindromom in odstranitvijo ledvic.

Sinteza angiotenzina

Predhodnik angiotenzina je angiotenzinogen - protein iz razreda globulinov, ki spada med serpine in ga proizvajajo predvsem jetra.

Proizvodnja angiotenzina 1 poteka pod vplivom reninovega angiotenzinogena. Renin je proteolitični encim, ki spada med najpomembnejše ledvične dejavnike, ki sodelujejo pri uravnavanju krvnega tlaka, sam pa nima tlačnih lastnosti. Angiotenzin 1 tudi nima vazopresorskega delovanja in se hitro spremeni v angiotenzin 2, ki je najmočnejši od vseh znanih tlačnih dejavnikov. Pretvorba angiotenzina 1 v angiotenzin 2 nastane zaradi odstranitve ostankov C-terminala pod vplivom encima, ki ga pretvori angiotenzin, ki je prisoten v vseh tkivih telesa, vendar se največ sintetizira v pljučih. Poznejša cepitev angiotenzina 2 povzroči nastanek angiotenzina 3 in angiotenzina 4.

Poleg tega imajo tonin, kimaza, katepsin G in druge serinske proteaze sposobnost tvorbe angiotenzina 2 iz angiotenzina 1, kar je tako imenovani alternativni način tvorbe angiotenzina 2.

Renin-angiotenzin-aldosteronski sistem

Sistem renin-angiotenzin-aldosteron je hormonski sistem, ki poskrbi za uravnavanje krvnega tlaka in količine krvi, ki kroži v telesu.

Med preučevanjem zaviralcev angiotenzina 2 so bila ustvarjena zdravila, ki delujejo z blokiranjem angiotenzinskih receptorjev, ki lahko blokirajo njegovo tvorbo ali delovanje in tako zmanjšajo aktivnost sistema renin-angiotenzin-aldosteron..

Kaskada renin-angiotenzin-aldosteron se začne s sintezo preprorenina s prevodom reninske mRNA v jukstaglomerularne celice aferentnih ledvičnih arteriolov, kjer se prorenin posledično tvori iz preprorenina. Pomemben del slednjega se sprosti v krvni obtok skozi eksocitozo, del prorenina pa se v sekretornih granulah jukstaglomerularnih celic pretvori v renin, nato pa se izloči tudi v krvni obtok. Zaradi tega je normalna količina prorenina, ki kroži v krvi, veliko večja od koncentracije aktivnega renina. Nadzor proizvodnje renina je odločilni dejavnik aktivnosti sistema renin-angiotenzin-aldosteron.

Renin uravnava sintezo angiotenzina 1, ki nima biološke aktivnosti in deluje kot predhodnik angiotenzina 2, ki služi kot močan neposredni vazokonstriktor. Pod njenim vplivom pride do zožitve krvnih žil in posledičnega zvišanja krvnega tlaka. Ima tudi protrombotski učinek - uravnava oprijem trombocitov in agregacijo. Poleg tega angiotenzin 2 potencira sproščanje norepinefrina, poveča proizvodnjo adrenokortikotropnega in antidiuretičnega hormona in lahko povzroči žejo. S povečanjem tlaka v ledvicah in zožitvijo eferentnih arteriolov angiotenzin 2 poveča hitrost glomerulne filtracije.

Angiotenzin 2 deluje na telesne celice s pomočjo različnih vrst angiotenzinskih receptorjev (AT receptorjev). Angiotenzin 2 ima najvišjo afiniteto do AT1-receptorji, ki so lokalizirani predvsem v gladkih mišicah krvnih žil, srca, določenih predelov možganov, jeter, ledvic in nadledvične skorje. Razpolovni čas angiotenzina 2 je 12 minut. Angiotenzin 3, tvorjen iz angiotenzina 2, ima 40% njegove aktivnosti. Razpolovni čas angiotenzina 3 v krvnem obtoku je približno 30 sekund, v tkivih telesa - 15-30 minut. Angiotenzin 4 je heksopeptid in je po lastnostih podoben angiotenzinu 3.

Dolgotrajno povečanje koncentracije angiotenzina 2 vodi do zmanjšanja občutljivosti celic na inzulin z velikim tveganjem za diabetes tipa 2.

Angiotenzin 2 in zunajcelična raven kalijevih ionov sta med najpomembnejšimi regulatorji aldosterona, ki je pomemben regulator ravnovesja kalija in natrija v telesu in ima pomembno vlogo pri uravnavanju volumna tekočin. Poveča reabsorpcijo vode in natrija v distalnih zvitih tubulih, zbiranju cevi, žlez slinavk in žlez znojnic ter v debelem črevesju, kar povzroča izločanje ionov kalija in vodika. Povišana koncentracija aldosterona v krvi vodi do zamude natrija v telesu in povečanega izločanja kalija z urinom, torej do znižanja ravni tega mikroelementa v krvnem serumu (hipokalemija).

Povišan angiotenzin

S podaljšanim povečanjem koncentracije angiotenzina 2 v krvi in ​​tkivih se poveča tvorba kolagenih vlaken in razvije hipertrofija gladkih mišičnih celic krvnih žil. Kot rezultat, se stene krvnih žil zgostijo, njihov notranji premer se zmanjša, kar vodi v zvišanje krvnega tlaka. Poleg tega pride do izčrpavanja in degeneracije celic srčne mišice z njihovo poznejšo smrtjo in zamenjavo vezivnega tkiva, kar je vzrok za razvoj srčnega popuščanja.

Dolgotrajni spazem in hipertrofija mišične plasti krvnih žil povzroči poslabšanje oskrbe s krvjo v organih in tkivih, zlasti možganih, srcu, ledvicah in vidnem analizatorju. Dolgotrajno pomanjkanje ledvic v krvi vodi do njihove degeneracije, nefroskleroze in nastanka odpovedi ledvic. Ob nezadostni oskrbi možganov s krvjo opazimo motnje spanja, čustvene motnje, zmanjšano inteligenco, spomin, tinitus, glavobol, omotičnost itd. Ishemijo srca lahko zaplete angina pektoris, miokardni infarkt. Neustrezna oskrba s mrežnico povzroči postopno zmanjšanje ostrine vida.

Renin uravnava sintezo angiotenzina 1, ki nima biološke aktivnosti in deluje kot predhodnik angiotenzina 2, ki služi kot močan neposredni vazokonstriktor.

Dolgotrajno povečanje koncentracije angiotenzina 2 vodi do zmanjšanja občutljivosti celic na inzulin z velikim tveganjem za diabetes tipa 2.

Zaviralci angiotenzina 2

Zaviralci angiotenzina 2 (antagonisti angiotenzina 2) so skupina zdravil, ki znižujejo krvni tlak.

Med raziskavo zaviralcev angiotenzina 2 so bila ustvarjena zdravila, ki delujejo z blokiranjem angiotenzinskih receptorjev, ki lahko blokirajo njegovo tvorbo ali delovanje in tako zmanjšajo aktivnost sistema renin-angiotenzin-aldosteron. Takšne snovi vključujejo zaviralce sinteze rinina, zaviralce tvorbe angiotenzinogena, zaviralce angiotenzinske pretvorbe, antagoniste angiotenzinskih receptorjev itd..

Blokatorji receptorjev (antagonisti) za angiotenzin 2 so skupina antihipertenzivnih zdravil, ki združujejo zdravila, ki modulirajo delovanje sistema renin-angiotenzin-aldosteron z interakcijo z angiotenzinskimi receptorji.

Glavni mehanizem delovanja antagonistov receptorjev angiotenzina 2 je povezan z blokado AT1-receptorjev, s čimer odpravljajo škodljive učinke angiotenzina 2 na žilni tonus in normalizirajo visok krvni tlak. Jemanje zdravil te skupine zagotavlja dolg antihipertenzivni in organoprotektivni učinek..

Klinične študije še potekajo, da preučijo učinkovitost in varnost zaviralcev receptorjev angiotenzin 2..

Sredstva, ki vplivajo na renin-angiotenzinski sistem

ACE-inhibitorji (zaviralci angiotenzin-pretvorbe, zaviralci ACE) zavirajo delovanje encima, ki pretvarja angiotenzin, ki pretvori biološko neaktivni angiotenzin I v angiotenzin I, ki ima vazokonstriktorski učinek.

Mehanizem delovanja encima za pretvorbo angiotenzina (ACE) je prikazan na sl. 4.4.

Captopril (tablete Capoteia, 25 in 50 mg, tablete Captopril-Acry 25 in 50 mg, Rilcapton), cilazapril (Inhibace®), ramipril (Pyramid®, tableta Tritace, 1,25, 2,5 in 5 mg, Corpril cape., 1,25, 2,5 in 6 mg), spirapril (tableta Quadropril, 6 mg), hinapril (tableta Akkupro, prevlečena prevleka, 5 in 20 mg) so učinkovita in dobro prenašana zdravila.

Sl. 4.3. Pomen sistema renin-angiotenzin za uravnavanje krvnega tlaka in lokalizacijo delovanja številnih antihipertenzivnih zdravil [1]:

SGC - jukstaglomerularne celice; AFA - aferentne arteriole; EFA - eferentne arteriole; AT - angiotenzinski receptor; AR - adrenergični receptor; ACE - angiotenzin-pretvorbeni encim

Zaviralci ACE so popolnoma indicirani, kadar se hipertenzija kombinira s srčnim popuščanjem, z disfunkcijo levega prekata, po akutnem miokardnem infarktu in diabetični retinopatiji. Prikazani so tudi s kombinacijo hipertenzije z inzulinsko odvisnim diabetesom z nefropatijo. Njihova dolgotrajna uporaba spremlja zmanjšanje pogostosti zapletov diabetesa, pri teh bolnikih pa lahko privede tudi do zmanjšanja pogostosti srčno-žilnih zapletov..

Sl. 4.4. Mehanizem delovanja encima, ki pretvarja angiotenzin (AMF)

V nekaterih primerih lahko zaviralci ACE povzročijo hitro znižanje krvnega tlaka (zlasti pri bolnikih, ki še naprej jemljejo diuretike), zato je treba prvi odmerek zdravila jemati pred spanjem.

Da bi se izognili hiperkalemiji, je treba pred predpisovanjem zaviralcev ACE ukiniti diuretike in kalijeve pripravke, ki varčujejo s kalijem. Zdravljenje z zaviralci ACE se mora začeti z zelo nizkim odmerkom (na primer kaptopril 6,25 mg), ob upoštevanju počitka, pod natančnim nadzorom zdravnika pod pogoji, ko obstaja možnost zdravljenja hude arterijske hipotenzije. Odmerek zdravil je treba postopoma povečevati na povprečno terapevtsko, kadar pa je neučinkovito, na največje dovoljeno odstopanje.

Absolutna kontraindikacija sta nosečnost in hiperkalemija..

Pri bolnikih s hudo dvostransko stenozo ledvične arterije (ali hudo stenozo ene same delujoče noči) zaviralci ACE zmanjšajo glomerulno filtracijo in lahko vodijo v hudo progresivno ledvično odpoved. Zato je njihova uporaba v teh primerih kontraindicirana.

Captopril je zaviralec angiotenzinske konvertaze. Zmanjša tvorbo angiotenzina II iz angiotenzina I. Zmanjšanje vsebnosti angiotenzina II vodi v neposredno zmanjšanje sproščanja aldosterona. Hkrati se zmanjšajo splošni periferni žilni upor, krvni tlak, post- in prednapetost na srcu. Indikacije za uporabo: hipertenzija, kronično srčno popuščanje, disfunkcija levega prekata, diabetična nefropatija. Neželeni učinki - tahikardija, hipotenzija, edem. Možni so omotica, glavobol, šibkost. Lahko pride do suhega kašlja, bronhospazma, redko - pljučnega edema. Včasih proteinurija, oslabljeno delovanje ledvic.

Enalapril (Burlipril, Renitek, Ednit) je predzdravilo. V jetrih se iz njega tvori metabolit enalaprilat. Je aktivnejši od kaptoprila in traja dlje - več kot 24 ur, dobro se absorbira iz prebavnega trakta. Zdravilo in presnovki se izločajo z ledvicami. Neželeni učinki so podobni učinkom kaptoprila, vendar so manj pogosti. Slednje je razloženo z dejstvom, da se enalapril in druga omenjena zdravila razlikujejo od kaptoprila v odsotnosti tiol (-SH) skupin v strukturi, ki so povezane s številnimi stranskimi učinki kaptoprila.

Lisinopril (Diroton) je po delovanju nekoliko boljši od enalaprilata. Absorbira se iz črevesja počasneje kot enalapril in nepopolno. Praktično se ne veže na beljakovine, se ne presnavlja, izloča z ledvicami. Od stranskih učinkov najpogosteje opazimo glavobol, omotico, kašelj, drisko, angioedem (obraz, ustnice, veke)..

Fosinopril (Monopril) je, podobno kot epalapril, predzdravilo. V strukturi vsebuje atom fosforja. V jetrih se iz njega tvori fosinoprilat. Iz prebavnega trakta se absorbira počasi in ne povsem. Fosiopril in njegovi presnovki se ne razlikujejo le ponoči v žolču, kar je pomembno v primeru uporabe zdravila pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic. Stranski učinki niso zelo izraziti (omotica, glavobol).

Trandolapril (Hopten) je tudi predzdravilo. V jetrih se hitro spremeni v trandolaprilat, ki zavira biosintezo angiotenzina II. Trandolapril je eno najučinkovitejših in dolgo delujočih zdravil v tej skupini. Zaradi visoke lipofilnosti trandolaprilat zlahka prodre v tkivne ovire. V zvezi s tem aktivno zavira encim, ki pretvori angiotenzin, ne le v žilni endotel, ampak tudi v različna tkiva (srce, možgani, ledvice). Glede na zaviralni učinek na encim, ki pretvarja angiotenzin, v tkivih presega enalapril za 6–10 krat ali več. Hipotenzivni učinek zdravila traja do 48 ur. Za ohranjanje stabilnega učinka jemljemo trandolapril 1-krat na dan.

Kombinirana zdravila. Kaposidna tableta 25 (ali 50) (1 tabela, vsebuje kaptopril 25 (50) mg in hidroklorotiazid 25 (50) mg); Noliprel (1 tabela. Vsebuje 2 mg perindoprila in 0,625 mg indapamida; 1 tabela, forte vsebuje 4 mg perindoprila in 1,25 mg indapamida).

Pomembno je opozoriti, da zaviralci angiotenzin-pretvorbe ne zavirajo popolnoma biosinteze angiotenzina II. To je posledica dejstva, da tvorbo angiotenzina II v tkivih uravnavajo tudi drugi encimi. Zato je popolnejšo zaustavitev sistema renin-angiotenzin očitno mogoče doseči le z zaviralci receptorjev angiotenzina..

Blokatorji angiotenzinskih receptorjev. Konkurenčni antagonist angiotenzinskih receptorjev tipa AT je derivat imidazola losartan (Cozaar). Če ga jemljemo peroralno, se hitro absorbira. V telesu se iz njega tvori aktivni presnovek z dolgotrajnim delovanjem, ki je nekonkurenčen antagonist receptorjev AT. Presnovki so 10–40-krat bolj aktivni kot losartan. Največja koncentracija presnovka v krvi se ustvari po približno 3 urah, skozi krvno-možgansko pregrado losartan in njegov presnovek praktično ne prodreta. Odpravlja vse učinke angiotenzina II (vazopresorski učinek, povečana proizvodnja aldosterona, stimulacija adrenergične inervacije). Znižuje krvni tlak z zmanjšanjem skupne periferne odpornosti. V skladu s tem se zmanjša obremenitev srca. Zdravilo zmanjšuje vsebnost aldosterona v krvi. Ima diuretični (natriuretični) učinek. Poveča izločanje sečne kisline iz telesa (uricosuric učinek). Zdravilo je predpisano za arterijsko hipertenzijo enkrat na dan. Od stranskih učinkov so opaženi glavobol, omotica, alergijske reakcije.

Losartan je kontraindiciran v nosečnosti, dojenju, preobčutljivosti nanj..

Antagonisti angiotenzina II vključujejo tudi valsartan (Diovan), ki blokira AT, receptorje. Zdravilo se daje peroralno. Uporablja se za arterijsko hipertenzijo in kronično srčno popuščanje. Zdravilo se dobro prenaša. Med stranskimi učinki so možni omotica, glavobol, dispeptični simptomi.

Irbesartan je tudi zaviralec angiotenzinskih receptorjev (AT). Dobro se absorbira iz prebavnega trakta. Antihipertenzivni učinek po enkratni injekciji traja do 24 ur, neželeni učinki pa se redko pojavijo..

Eden od predstavnikov dolgo delujočih zaviralcev angiotenzinskih receptorjev AT1 je telmisartan (Mikardis). Injicira se enkrat na dan. Neželeni učinki so redki (dispeptične motnje, faringitis, bronhitis, kašelj, izpuščaji itd.). Vendar pa so za končne presoje varnosti zdravila potrebna daljša opažanja..

Indikacije za imenovanje antagonistov receptorjev angiotenzina II so lahko kombinacija hipertenzije in srčnega popuščanja z nestrpnostjo do zaviralcev ACE v obliki kašlja.

Stranski učinki so običajno manjši. Simptomatska arterijska hipotenzija se lahko pojavi, zlasti pri bolnikih s hipovolemijo (na primer, jemanje velikih odmerkov diuretikov), hiperkalemija je možna.

Tako kot zaviralci ACE tudi antagonisti receptorjev angiotenzina II med nosečnostjo ne smejo predpisovati..

Antagoniste receptorjev angiotenzina II je treba uporabljati previdno pri stenozi ledvične arterije. Potrebno je nadzorovati koncentracijo kalija v krvni plazmi, zlasti pri starejših bolnikih in z oslabljenim delovanjem ledvic (v teh primerih bo morda potrebno tudi zmanjšanje odmerka zdravil). Antagoniste receptorjev angiotenzina II je treba uporabljati previdno pri stenozi aortne ali mitralne zaklopke srca, hipertrofični obstruktivni kardiomiopatiji.

Zakaj predpisovati inhibitorje renina

Delovanje zaviralca renina aliskiren (tržno ime Rasilez) je usmerjeno v znižanje krvnega tlaka. Ustavi verigo transformacije angiotenzina in spodbuja širjenje arterij. Predpisan je bolnikom s hipertenzijo, daje trajen učinek. Priporočajo ga lahko pri sočasni diabetes mellitusu, debelosti in nefropatiji..

Mehanizem delovanja zaviralca renina

S zmanjšanjem volumna cirkulirajoče krvi ali z nezadostno oskrbo ledvičnih arterij (krč, ateroskleroza) se v ledvicah začne proizvajati renin. Sproži verigo biokemičnih reakcij zaporedne transformacije - angiotenzinogen-angiotenzin 1-angiotenzin 2. Prav slednji peptid je močna vazokonstriktivna snov, ki:

  • provocira sproščanje nadledvičnih žlez adrenalina, norepinefrina in dopamina;
  • spodbuja sproščanje kateholaminov iz živčnih končičev;
  • povečuje tvorbo aldosterona (zadrži natrij in vodo);
  • aktivira sintezo snovi, ki krepijo vnetni odziv in nadomeščajo delujoče celice s vezivnim tkivom (fibroza in skleroza).

Zaradi vseh teh ukrepov se raven krvnega tlaka dvigne. Aliskiren (neposredni zaviralec renina) ima zelo pomembno lastnost, ki ga razlikuje od zaviralcev ACE in zaviralcev angiotenzinskih receptorjev.

Z zmanjšanjem količine angiotenzina 2 ledvice po mehanizmu povratnih informacij povečajo tvorbo renina. Rasilez zavira aktivnost renina in tako poruši ta začaran krog, kar vodi k občutnemu zmanjšanju tveganja za akutne motnje krvnega obtoka.

In tukaj je več o zaviralcih ACE.

Kako neposredni zaviralec renina pomaga pri hipertenziji

Dokazano je, da Rasilez zagotavlja znižanje sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka čez dan, tudi v času nevarnega za žilne katastrofe - zgodnje jutranje ure. Po 10 - 15 dneh imajo skoraj vsi bolniki hipotenzivno reakcijo, normalne hemodinamične vrednosti se obnovijo. Ta učinek se ne spreminja skozi vse leto, pod pogojem redne uporabe.

Po ukinitvi zdravila se tlak v 4-6 tednih gladko dvigne na začetne vrednosti brez ostrih skokov in povečanja reninske aktivnosti. Mesec dni po ukinitvi se stopnje še vedno znižujejo.

Prvi odmerek zdravila Rasilez ne povzroči čezmernega padca tlaka in povečanja srčnega utripa kot odziv na širitev arterij. Zdravilo se uporablja tako za monoterapijo kot v kombinaciji z zaviralci ACE, zaviralci angiotenzinskih receptorjev, kalcijevimi kanali, diuretiki.

Indikacije za zdravilo Rasilez

Zdravilo se priporoča pri hipertenziji in simptomatski arterijski hipertenziji. Omogoča vam doseganje priporočene ravni krvnega tlaka s sočasno diabetesom brez tveganja povečanja glukoze v krvi. Obseg hipotenzivnega učinka ni odvisen od telesne teže, starosti, spola pacienta.

Rasilez dobro prenaša kronično srčno popuščanje, presnovni sindrom. Pri zdravljenju bolnikov z diabetesom mellitusom, zapletenim z nefropatijo, so opazili zmanjšanje izgube beljakovin v urinu.

Shema odmerjanja

Namen zdravila je samozdravljenje, vključeno je tudi v kompleksno zdravljenje za povečanje hipotenzivnega učinka drugih zdravil. Tablete pijemo enkrat na dan, sprva po 150 mg vsake, nato pa po 2 tednih uporabe, z nezadovoljivim rezultatom odmerek naraste na 300 mg na dan. Prehranjevanje ne vpliva na absorpcijo zdravila Rasilez. Priporočljivo je, da zdravilo uporabljate vsak dan istočasno..

Kontraindikacije

Uporaba zdravila Rasilez ni priporočljiva pri ugotovljeni intoleranciji za sestavine tablet ali ob hudi ledvični in jetrni insuficienci. Previdno ga predpisujejo bolnikom s takimi diagnozami:

  • nefrotski sindrom;
  • zoženje ene ali dveh arterij ledvic;
  • ledvična arterioskleroza;
  • dekompenzirani potek diabetesa;
  • zmanjšan obseg krvi v obtoku in vsebnost natrija;
  • povečana koncentracija kalija v krvi;
  • odpoved ledvic, ki zahteva redno hemodializo.

Ni podatkov o varnosti uporabe v primeru stenoze ene same ledvične arterije po presaditvi ledvice pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let.

Ali so zaviralci sistema renin-angiotenzin nevarni med nosečnostjo

Ugotovljeno je bilo, da uporaba sredstev, ki delujejo na sistem renin-angiotenzin-aldosteron pri nosečnicah, vodi v moten razvoj ploda in resno stanje novorojenčka. To povečuje tveganje za patologije, ki lahko povzročijo njihovo smrt. V zvezi s tem je treba bolnike pri predpisovanju zdravila v rodni dobi obvestiti o potrebi po zanesljivi kontracepciji med zdravljenjem..

Neželeni učinki

Ena od prednosti zdravila Rasilez je njegova dobra toleranca in relativna varnost. Najpogosteje imajo pacienti kožni izpuščaj, srbenje in driska. Vsebnost hemoglobina se rahlo zniža in raven kalija v krvi naraste. Ta stanja so blaga in ne zahtevajo dodatnega zdravljenja ali ukinitve zdravila. Glede na dolgotrajno terapijo ni sprememb v kazalcih presnove ogljikovih hidratov ali lipidov, vsebnosti sečne kisline.

Stroški zaviralca renina in njegovih analogov

Rasilez proizvaja Novartis Pharma (Švica) v tabletah po 150 in 300 mg. Paket lahko vsebuje 14 in 28 kosov. Glede na predložene podatke je povprečni strošek zdravila:

  • tablete 150 mg št. 28 - 3100 rubljev;
  • 300 mg tablete №28 - 3450 rubljev, 1560 grivna.

Med registriranimi zdravili v Rusiji in Ukrajini ni drugih zdravil, ki vsebujejo aliskiren. Je del kombiniranih zdravil s trgovskimi imeni:

  • Co-Rasilez (vsebuje 150 ali 300 mg aliskirena in 12,5 ali 25 mg hidroklorotiazida);
  • Rasilam (tableta poleg 150 ali 300 mg aliskirena vključuje še 5 ali 10 mg amlodipina).

In tukaj je več o pripravah sartana.

Neposredni inhibitorji renina se uporabljajo za zdravljenje hipertenzije. Predstavnik te skupine zdravil je Rasilez. Pomaga učinkovito in varno zniževati krvni tlak. Uporablja se v primeru nezadostne učinkovitosti glavnih antihipertenzivnih zdravil kot posamezno zdravilo ali je vključeno v kombinirano zdravljenje. Dobro se prenaša, ne krši presnovnih procesov, ob preklicu ni povratnega sindroma.

Kontraindicirano pri nosečnosti in hudi odpovedi ledvic ali jeter. Ima visoke stroške, v lekarniških verigah ni polnih analogov.

Koristni video

Oglejte si video o sistemu renin-angiotenzin-aldosteron:

Sodobna, najnovejša in najboljša zdravila za zdravljenje hipertenzije vam omogočajo, da nadzorujete svoje stanje z najmanj posledicami. Katera zdravila po izbiri predpisujejo zdravniki?

Sartanci in pripravki, ki jih vsebujejo, predpisujejo, če je potrebno, zmanjšajo pritisk. Obstaja posebna razvrstitev zdravil in jih delimo tudi v skupine. Izberete lahko kombinirano ali najnovejšo generacijo, odvisno od težave.

V skoraj 100% primerov bo zdravnik predpisal zaviralce adrenergike za hipertenzijo. Nekatere veljavne so lahko prepovedane. Katera zdravila bodo predpisala - alfa ali beta zaviralci?

Pri zdravljenju hipertenzije nekatera zdravila vključujejo snov eprosartan, katere uporaba pomaga normalizirati krvni tlak. Vpliv jemlje kot osnovo pri zdravilu, kot je Teveten. Obstajajo analogi s podobnim učinkom..

Pritisk pod stresom se lahko spreminja navzgor ali navzdol. Zakaj se zgodi? Kaj jemati droge z visokim ali nizkim tlakom?

Zdravilo enalapril s hipertenzijo pomaga mnogim bolnikom. Obstajajo podobni zaviralci APF, s katerimi ga lahko med zdravljenjem nadomestimo - kaptopril, enap. Kako pogosto jemati pritisk?

Zaviralci ACE so predpisana zdravila za zdravljenje hipertenzije. Njihov mehanizem delovanja pomaga posodam razširiti, razvrstitev pa vam omogoča, da izberete zadnjo generacijo ali prvo, ob upoštevanju indikacij in kontraindikacij. Obstajajo stranski učinki, kot je kašelj. Včasih pijejo z diuretiki.

Indikacije za kalijeve diuretike so bolezni srca, ascites in celo policistični jajčniki. Mehanizem delovanja z zaviralci ACE je izboljšan, zato ga lahko kombinirate pod nadzorom zdravnika. Najnovejša generacija zdravil - Veroshpiron, Spironolactone.

Diuretike je treba izbrati s srčnim popuščanjem previdno. V nekaterih primerih bodo ljudska pravna sredstva iz zelišč idealna. Pri drugih bodo pomagala samo sodobna zdravila, le zdravnik naj izbere režim tabletk.

Blokatorji angiotenzinskega sistema Renin

ACE INHIBITORJI V KARDIACNI TERAPIJI

BOLEZNI IN ARTERIJSKE HIPERTENZIJE:

MODERNI DIAGRAMI ZDRAVLJENJA

Vloga renin - angiotenzinskega sistema

Zaviralci angiotenzinsko pretvorbe (ACE) se v kliniki uporabljajo že dve desetletji. Zaviralci ACE so edino do nedavnega razreda zdravil, katerih terapevtski učinek je posledica zatiranja prekomerne aktivnosti renin-angiotenzinskega sistema (ASD). Od odkritja ASD na začetku 20. stoletja je bil pri preučevanju vloge tega sistema, mehanizmov delovanja njegovih posameznih komponent velik napredek..

RAS je zapleten encimsko-hormonski sistem, katerega glavne sestavine so angiotenzinogen, renin, angiotenzin I in II, receptorji za angiotenzin II (tabela 1).

Pod delovanjem ACE se angiotenzin I pretvori v aktivni oktapeptidni angiotenzin I. N. Okunishi et al. (1987) so ugotovili, da se ACE nahaja pretežno v vaskularnem endoteliju. Toda po sodobnih konceptih obstaja v tkiv pod vplivom serinskih proteaz nastanek angiotenzina II, ki ni odvisen od ACE, ki se pojavlja predvsem v adventnih žilah. Torej v srcu se ta reakcija pretvorbe pojavi s sodelovanjem katalizatorja kimaze. Angiotenzin II je končni produkt encimske kaskade. Z vezavo na posebne receptorje na celičnih membranah angiotenzin II posreduje različne hemodinamične fiziološke in biokemične učinke aktivacije ASD, pa tudi samoregulira ta sistem, zavira prekomerno izločanje renina.

Trenutno so identificirani vsaj štirje različni tipi receptorjev za angiotenzin II: AT1-, AT2-, AT3-, in AT4- (R.T. Ederhardt in sod. 1993, P.M. Kang in sod., 1994). Vse glavne srčno-žilne učinke angiotenzina II posredujejo AT1-receptorji, ki jih delimo na dva podtipa: AT1A- AT1B-.

Porazdelitev tkiv različnih podtipov AT receptorjev za angiotenzin II ni enaka. Medtem ko1-receptorje v velikem številu najdemo v pljučih, jetrih, ledvicah, nadledvičnih žlezah, aorti, vranici in v nekaterih delih možganov, AT1B-receptorji se nahajajo večinoma v hipofizi, nadledvičnih žlezah, ledvicah in jetrih, v srcu, možganih in vranici pa praktično niso (Tabela 1). Strogo gledano se ASD začne z sproščanjem renina in konča z vezavo AP na specifične receptorje na membranah ciljnih celic.

Glavni kardiovaskularni učinki angiotenzina II, ki ga posreduje AT1-receptorji so predstavljeni v tabeli. 2.

Izločanje aldosterona je le eden od mnogih učinkov vezave angiotenzina II na specifične receptorje na membrane ustreznih ciljnih celic. Zdaj je bilo ugotovljeno, da vazokonstrikcija, sproščanje kateholaminov, izločanje vazopresina, prolaktina in ACTH niso nič manj pomembni učinki aktivacije ASD, na primer pri hipertenziji in kroničnem srčnem popuščanju.

Pomembno vlogo v patogenezi hipertenzije igra aktivacija sistema renin - angiotenzin, ki uravnava vodno-elektrolitno ravnovesje in sistemski krvni tlak (tabela 3). Prepoznavanje pomembne rodijeve aktivacije ASD v patogenezi ne samo hipertenzije, ampak tudi drugih oblik arterijske hipertenzije (na primer obnovitvena žilna hipertenzija, diabetična nefropatija itd.) Je prispevalo po eni strani k poglobljenemu preučevanju vpliva znanih antihipertenzivnih zdravil na aktivnost ASD in na drugi ustvarjanje novih zdravil, ki lahko zavirajo delovanje tega sistema na različnih ravneh.

Poleg kroženja ASD obstajajo lokalni (go tkiva) ASD, za katere se verjame, da opravljajo para-, avto- in / ali intrakrinske funkcije. A-II, ki se tvori neposredno v organih in tkivih, lahko vpliva na delovanje sosednjih celic (parakrina stimulacija) in neposredno vpliva na delovanje tistih celic, na membranah katerih je nastala pod vplivom ACE (avtokrinska stimulacija). Končno lahko tvorba A-II poteka znotraj celičnega in tako lahko vpliva na funkcijo znotrajceličnih organelov (intrakrino delovanje).

Po sodobnih konceptih igra aktivacija sistema ASD pomembno vlogo pri patogenezi srčnega popuščanja. To se kaže v sodobni definiciji srčnega popuščanja:

NEZNANO SRCE - patološko stanje, pri katerem motnje delovanja miokarda privede do motenj srčne oskrbe organov in tkiv s krvjo v skladu s presnovnimi potrebami, spremljajo pa ga zapleteni hemodinamični in nevrohumoralni kompenzacijski mehanizmi.

Vsako preteklo obdobje zdravljenja kroničnega srčnega popuščanja (CHF) je bilo odvisno od idej o patogenezi razvoja tega sindroma. Več kot 200 let je glavno načelo zdravljenja srčnega popuščanja veljalo za inotropno stimulacijo ali „krepitev“ oslabljene funkcije miokardne črpalke. Srčni glikozidi so bili primarnega pomena. V obdobju 40-60-ih let je bil CHF zamišljen kot "kongestivni" sindrom, povezan s čezmernim zadrževanjem tekočine v telesu, diuretiki, usmerjeni v razkladanje srčne aktivnosti z zmanjšanjem volumna tekočine, ki kroži v telesu, pa so se terapiji pridružili v močnem toku. V 70. letih je prevladoval pojem HF kot krvne hemodinamične motnje na različnih ravneh. Sprememba pogledov je privedla do uvedbe velike skupine perifernih vazodilatatorjev v prakso zdravljenja. Od poznih 80-ih se je oblikoval koncept o srčnem popuščanju kot sindromu, ki je povezan predvsem z nevrohumornimi motnjami v telesu.

V tabeli. 4 predstavlja sodobno shemo patogeneze HF. Ne glede na vzrok je srčno popuščanje (PV enkrat na dan, začenši z 1,25 mg, postopno povečevati odmerek. Obstajajo dokazi o učinkovitosti koronarne bolezni srca: angina pektoris in srčno popuščanje.

COVID-19 in starejši bolniki s sočasno patologijo

Zgodnja poročila so opozorila na potencialno visoko pojavnost hipertenzije med bolniki s COVID-19 v primerjavi s splošno populacijo. V največjem številu primerov s Kitajske, zbranih med pandemijo, je bila hipertenzija najpogostejša komorbidnost pri 1099 bolnikih, kar je približno 15% vzorca, vendar so te vrednosti nižje od pojavnosti hipertenzije pri bolnikih z drugimi virusnimi okužbami in nižje kot pogostost hipertenzije pri prebivalstvu Kitajske.

Po poročilih so bile sočasne patologije, vključno s hipertenzijo, veliko pogostejše pri bolnikih s hudo COVID-19, ki so zahtevali prehod na oddelek intenzivne nege in imenovanje mehanske prezračevanja ali pri mrtvih bolnikih v primerjavi z bolniki z blažjim potekom. Izražena je zaskrbljenost, da lahko zdravljenje sočasnih patologij, vključno z uporabo zaviralcev RAAS, prispeva k izidu osnovne bolezni. Vendar pa so bili ti izidi opaženi tudi v tesni povezavi s starostjo, ki trenutno velja za najpomembnejšega napovedovalca smrti, povezane s COVID-19. Na žalost se do danes ni posvečalo dovolj pozornosti starosti ali drugim pomembnim dejavnikom, ki bi lahko bili potencialni napovedovalci tveganja. Pri drugih nalezljivih boleznih so sočasne patologije, kot je hipertenzija, ključni prognostični dejavniki, kar najverjetneje velja za COVID-19.

Pomembno je opozoriti, da kljub ugotovitvam o uporabi zaviralcev RAAS v teh delih ni posebnih podatkov. Glede na populacijske študije je delež ljudi, ki prejemajo antihipertenzivno terapijo, od skupnega števila bolnikov s hipertenzijo na Kitajskem le 30 do 40%. Le 25–30% bolnikov, ki so bili zaviralci RAAS kot osnovno zdravljenje ali kot del kombiniranega zdravljenja. Predstavljeni podatki nam omogočajo oceno, da je le majhen delež bolnikov s COVID-19 vsaj na Kitajskem prejemal terapijo z zaviralci RAAS. Potrebno je pridobiti informacije o razmerju med zdravljenjem z zaviralci RAAS in ustreznimi izidi osnovne bolezni s strogim upoštevanjem indikacij za zdravljenje in resnosti sočasne bolezni pri bolnikih s COVID-19.

Nedoločeni učinki zaviralcev RAAS na ACE2 pri ljudeh

Tkivno specifične in sistemske komponente RAAS tvorijo kompleksno prepleteno mrežo aktivirajočih in zavirajočih peptidov (slika 1). ACE2 je najpomembnejši inhibitorni protein, ki je odgovoren za razgradnjo angiotenzina II na angiotenzin- (1–7), ki tako oslabi njegov učinek na vazokonstrikcijo, zadrževanje natrija in fibrozo. Čeprav je angiotenzin II glavni substrat ACE2, lahko ta encim pretvori tudi angiotenzin I v angiotenzin- (1-9) in sodeluje pri hidrolizi drugih peptidov. V študijah na ljudeh so pokazali obsežno izražanje ACE2 v vzorcih tkiv, pridobljenih iz 15 organov, vključno s srcem in ledvicami, kot tudi v glavnih ciljnih celicah SARS-CoV-2 (z očitnimi znaki poškodbe) - alveolarnem pljučnem epiteliju. Še posebej zanimiva je nizka raven topnih oblik ACE2 v sistemskem obtoku, skupaj z razmeroma nizko funkcionalno vlogo ACE2 v pljučnem tkivu v normalnih pogojih. Vendar pa obstajajo klinična stanja, ki spodbujajo aktiviranje te povezave..

Pričakujemo, da imata zaviralca ACE in ARA različne učinke na ACE2, saj so njihovi učinki na angiotenzin II (glavni substrat ACE2) različni. Kljub pomembni strukturni homolognosti med ACE in ACE2 so njihovi aktivni centri različni. Posledično zaviralci ACE ne vplivajo neposredno na delovanje ACE2. Poskusni modeli na živalih so razkrili mešane učinke zaviralcev ACE na raven ACE2 in njegovo aktivnost v tkivih. Podobne nasprotujoče si rezultate v študijah na živalih so opazili glede učinkov ARA na ACE2. V nekaterih študijah so odkrili okrepljeno izražanje matrične RNA ACE2 ali povečane koncentracije ACE2, medtem ko druge študije niso ugotovile učinkov.

V nasprotju z živalskimi modeli je malo vplivov zaviralcev RAAS na izražanje ACE2 pri ljudeh. Ena študija je opisala, da intravensko dajanje zaviralcev ACE bolnikom s koronarno insuficienco ne vpliva na proizvodnjo angiotenzina- (1-7), kar postavlja pod vprašaj učinek zaviralcev ACE na presnovo angiotenzina II, ki jo posreduje ACE2. Podobno je bilo v drugi študiji med bolniki s hipertenzijo ravni angiotenzina (1–7) po dajanju zaviralca kaptoprila ACE nespremenjena. Če pa je monoterapija s kaptoprilom trajala 6 mesecev, se je raven angiotenzina (1–7) zvišala. Poleg tega je več raziskav preučilo aktivnost ACE2 v plazmi ali koncentracijo ACE2 v urinu pri bolnikih na dolgotrajni terapiji z zaviralci RAAS. V presečnih študijah bolnikov s srčnim popuščanjem, atrijsko fibrilacijo, aortno stenozo in koronarno insuficienco, ki jemljejo zaviralce ACE ali ARA, se plazemska aktivnost ACE2 ni razlikovala od bolnikov z istimi boleznimi, ki niso prejemali terapije. V longitudinalni kohortni študiji japonskih bolnikov s hipertenzijo je bila raven ACE2 v urinu bolnikov, ki so prejemali dolgotrajno zdravljenje z ARA z olmesartanom, višja kot v kontrolni skupini, ki ni prejemala terapije, vendar tega učinka niso opazili pri zaviralcu ACE enalaprila ali drugih ARA (losartan, kandesartan, valsartan in telmisartan). Predhodno zdravljenje z zaviralci ACE je bilo povezano s povečanjem ravni RNA matrike ACE2 v črevesnih tkivih, vendar med terapijo z ARA in količino ACE2 RNA ni bilo ugotovljeno povezave; učinek zaviralcev RAAS na izražanje ACE2 v pljučnem tkivu ni znan.

Ti nasprotujoči si podatki kažejo na zapletenost ureditve odgovorov RAAS na modulatorje in potrjujejo domnevo, da ugotovitev predkliničnih raziskav na modelnih organizmih ni mogoče nedvoumno prenesti na človeško fiziologijo. To kaže, da ima lahko učinek zaviralcev RAAS na ACE2 različne oblike, odvisno od posameznega zdravila tega razreda. Pomembno je opozoriti, da koncentracije ACE2 v plazmi morda ne kažejo na veliko vezano membrano, deloma zato, ker postopek ločevanja ACE2 od membrane ločeno ureja endogeni zaviralec. Pomen vloge ACE2 se lahko poleg stopnje izražanja razlikuje glede na specifično tkivo ali klinično stanje. Na žalost ni podatkov o učinku zaviralcev ACE, ARA in drugih zaviralcev RAAS na izražanje ACE2 v pljučnem tkivu. Tudi če zaviralci RAAS vplivajo na raven in / ali aktivnost ACE2 v ciljnih tkivih, ni kliničnih dokazov, da bi to vplivalo na vezavo in prodor peplomerov SARS-CoV-2 v celico. Potrebna je nadaljnja študija vzajemnih učinkov SARS-CoV-2 in RAAS pri ljudeh..

Potencialne koristi zaviralcev RAAS s COVID-19

SARS-CoV-2 ne uporablja samo ACE2 za prodiranje v celico, ampak tudi zavira njegovo nadaljnjo izražanje, kar vodi do prenehanja njegovega organoprotektivnega učinka. Trenutno se domneva, čeprav brez dokazov, da lahko kontinuirano delovanje angiotenzina II delno vpliva na stopnjo okvare organov pri COVID-19. Takoj po sprejemu in pritrditvi peplomerja virusa se začne postopek zaporednega zniževanja koncentracije ACE2 na površini membrane. Dolgotrajna virusna okužba in razmnoževanje viriona prav tako prispevata k zmanjšanju ekspresije ACE2, vsekakor v celičnih kulturah in vitro. Zaviranje aktivnosti ACE2 v pljučih povzroči primarno nevtrofilno infiltracijo kot odgovor na bakterijske endotoksine in lahko privede do čezmernega kopičenja angiotenzina II, ki se sprosti iz inhibicije in lokalnega aktiviranja RAAS. Dejansko je pri poskusnih modelih na miših izpostavljenost peplomerom SARS-CoV-1 povzročila akutno poškodbo pljuč, ki je bila omejena na blokado RAAS. V poskusih z drugimi mišjimi modeli so avtorji zaključili, da disregulacija ACE2 lahko prispeva k akutni sekundarni poškodbi pljuč pri primarni leziji virulentnih sevov virusa gripe in človeškega respiratornega sincicijskega virusa. V majhni študiji so opazili povezavo med povišanimi koncentracijami angiotenzina II v plazmi s skupno virusno obremenitvijo in resnostjo poškodbe pljuč pri bolnikih s COVID-19. Ponovna vzpostavitev ravni ACE2 z uvedbo rekombinantnega zdravila ACE2 je omogočila preusmeritev destruktivnih procesov v pljučnem tkivu v predkliničnih modelih drugih akutnih virusnih okužb, pri preskušanjih druge faze pri ljudeh z akutnim respiratornim stiskovnim sindromom pa je varno znižati raven angiotenzina II.

Disregulacija ACE2 s COVID-19 v teoriji lahko privede do zmanjšanja njegovega kardioprotektivnega učinka z vključenostjo miokarda in nenormalno pljučno hemodinamiko. Ravni poškodbe miokarda so se med razvojem zdravila COVID-19 povečale in še naprej naraščale s poslabšanjem bolezni in pred smrtjo. Številni virusi so kardiotropni, veliko viremij pa spremlja subklinični virusni miokarditis. Vloga ACE2 pri odzivu miokarda na poškodbe in njegovo sanacijo je dobro znana. Tako so v eni študiji na živalih z izločanjem gena ACE2 razvili izjemno neugodne procese remodeliranja levega prekata kot odziv na akutno poškodbo zaradi kopičenja angiotenzina II. Pri obdukciji bolnikov, ki so umrli zaradi SARS, so pri 35% srčnih slik odkrili prisotnost virusne RNA, kar je bilo posledično povezano z zmanjšano izražanjem ACE2. Uvedba rekombinantnega ACE2 je normalizirala raven angiotenzina II v izoliranih človeških srcih, ki jih je prizadela razširjena kardiomiopatija. Te hipoteze so bile osnova za testiranje rekombinantnega zdravila ACE2 za ponovno vzpostavitev ravnovesja RAAS in potencialno preprečevanje poškodb organov. Poleg tega se trenutno izvajajo seznanjene študije losartana za zdravljenje COVID-19 pri bolnikih, ki prej niso bili deležni zdravljenja z zaviralci RAAS, ki so bili hospitalizirani, in pri bolnikih, ki v preteklosti niso bili hospitalizirani.

Nadaljnja uporaba zaviralcev RAAS pri bolnikih z identificiranim ali sumljivim na COVID-19

Kljub navedenim teoretičnim nasprotjem glede učinka farmakološke regulacije ACE2 na infektivnost s SARS-CoV-2, obstaja očitno zdravstveno tveganje, če se zdravljenje z zaviralci RAAS prekliče pri bolnikih, ki so sicer v stabilnem stanju. COVID-19 je še posebej težaven pri bolnikih s sočasnimi kardiovaskularnimi patologijami, kar vodi v aktivno poškodbo miokarda, miokardni stres in kardiomiopatijo. Blokatorji RAAS so pokazali klinično učinkovitost glede zaščitnega učinka na srce in ledvice; njihova odprava lahko privede do klinične dekompenzacije pri bolnikih v skupinah z visokim tveganjem.

Čeprav podatkov o srčnem popuščanju ni pogosto najti v epidemioloških poročilih s Kitajske, je pogostost srčnega popuščanja med kritično bolnimi bolniki v ZDA visoka (> 40%). V kliničnih preskušanjih kinaprila za zdravljenje srčnega popuščanja so dokazali resno progresivno poslabšanje stanja bolnikov s kroničnim simptomatskim srčnim popuščanjem. Študija TRED-HF pri bolnikih z asimptomatskim srčnim popuščanjem in obnovljeno frakcijo levega prekata je pokazala hitro ponovitev razširjene kardiomiopatije takoj po prekinitvi zdravljenja (vključno s terapijo z zaviralci RAAS). Poleg tega so zaviralci RAAS osnovna terapija po miokardnem infarktu: dolgotrajno zdravljenje več dni ali tednov po navedenem dogodku je pokazalo zmanjšanje zgodnje umrljivosti. Infarkt miokarda, povezan s COVID-19, je lahko med klinično nestabilnimi bolniki nevarnejši, če odvzamejo zaviralce RAAS..

Preklic zaviralcev RAAS, predpisanih za uravnavanje hipertenzije, je lahko manj tvegan kot njihov odvzem v pogojih, za katera jih številna klinična priporočila označujejo kot osnovno metodo zdravljenja, v tem primeru pa je lahko povezana z drugimi težavami. Ukinitev zaviralcev RAAS za prehod na drugo antihipertenzivno zdravljenje v stabilnih ambulantnih bolnikih je treba izvajati previdno, da se prepreči ponovni učinek. Poleg tega je lahko izbira enakovrednega odmerka drugega antihipertenzivnega zdravljenja v praksi problematična in odvisna od posameznih značilnosti vsakega bolnika. Tudi majhni in kratki skoki krvnega tlaka po spremembi terapevtske taktike so povezani s čezmernim srčno-žilnim tveganjem. To je lahko še posebej pomembno pri bolnikih s COVID-19, okužbo, ki vključuje aktivacijo RAAS, v državah, kjer ni dosežen ustrezen nadzor krvnega tlaka v populaciji (na primer na Kitajskem).

Učinki umika zaviralcev RAAS ali prehoda na druge režime zdravljenja pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo (KBB) ostajajo negotovi. Čeprav je na Kitajskem pogostost KKD, hospitaliziranih za COVID-19, precej nizka (1–3%), je v drugih državah in pri kritično bolnih bolnikih pogostost obolenja za KKD večja. Pri mnogih bolnikih med potekom bolezni pride do akutne ledvične odpovedi različne stopnje. Za te skupine z visokim tveganjem je priporočljivo sprejemati individualne odločitve o terapevtski taktiki zaviralcev RAAS, ki jih bodo vodili hemodinamični status, delovanje ledvic in klinična stabilnost..

Na podlagi razpoložljivih podatkov menimo, da kljub teoretičnim pomislekom in negotovosti glede učinkov zaviralcev RAAS na ACE2 in možnih učinkov teh zdravil na COVID-19, je treba zdravljenje z zaviralci RAAS nadaljevati pri bolnikih v stabilnem stanju, ki jim grozi okužba ali so že bolni COVID-19 (glej opombo). To stališče zdaj podpirajo številna strokovna združenja (tabela S2). Čeprav lahko dodatni podatki vplivajo na odločitev o zdravljenju bolnikov z visoko tveganjem COVID-19, se morajo zdravniki zavedati nezaželenih posledic prezgodnjega prekinitve dokazanega zdravljenja zaradi hipotetičnih pomislekov, ki temeljijo na nepopolnih eksperimentalnih podatkih..

Ključne določbe interakcije med COVID-19 in sistemom renin-angiotenzin-aldosteron